Allergien: Neue Therapie mit DARP-Antrieb

7. Dezember 2012
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Ein künstlich hergestelltes Molkül (DARPin E2-79) kann die Verbindungen zerstören, die lebensgefährliche Allergien auslösen. Als Medikament könnte der Hemmstoff allergische Reaktionen in Sekundenschnelle stoppen.

Weltweit steigt die Zahl von Allergikern stetig, alleine in den USA leiden rund 50 Millionen Menschen an Allergien, in Deutschland sind es 20 bis 30 Millionen, in der Schweiz sind zwei Millionen betroffen. Allergien entstehen durch eine Überreaktion des eigenen Immunsystems gegen normalerweise harmlose Substanzen. Sie treten vor allem in Form von Asthma, Heuschnupfen oder Ekzemen auf. Vereinzelt können allergische Reaktionen sogar zu lebensbedrohlichen Situationen führen, wie dies bei Bienenstichen manchmal der Fall ist.

Obwohl die Entstehung und die Grundmechanismen allergischer Reaktionen schon gut erforscht sind, gibt es derzeit nur begrenzte Möglichkeiten einer nachhaltigen Behandlung und diese sind zum Teil sehr teuer. Einem Forscherteam des Instituts für Immunologie der Universität Bern ist es nun mit Hilfe eines künstlichen Moleküls gelungen, den Auslöser für Allergien zu hemmen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten in die Entwicklung neuer Medikamente einfließen.

Immunreaktion löst Allergie aus

Bei Allergikern produziert das körpereigene Immunsystem Antikörper, die so genannten Immunoglobuline E (lgE) gegen allergene Eiweiße, wie sie beispielsweise in Pollen, Erdnüssen oder Hausstaubmilben vorkommen. Diese lgE-Antikörper docken an spezifische Rezeptoren auf Entzündungszellen (Mastzellen) im menschlichen Körper, welche sich im Blut und im Gewebe befinden. Treffen solche zellgebundenen lgE-Antikörper in der Folge auf ein Allergen (beispielsweise Pollen) werden Botenstoffe freigesetzt, welche innerhalb kürzester Zeit Allergiesymptome wie etwa Nasenrinnen, gereizte Augen oder Atembeschwerden hervorrufen oder im Extremfall zu einem tödlichen Kreislaufversagen führen.

Hier kommt nun das neu entdeckte Molekül ins Spiel. Schon vor einiger Zeit wurde ein therapeutischer Antikörper entwickelt, welcher lgE spezifisch erkennt und dessen Bindung an den Rezeptor verhindert. Da jedoch für eine erfolgreiche Therapie sehr große Mengen dieses anti-lgE Antikörpers eingesetzt werden muss, wird er aus Kostengründen nur bei Patienten mit schwerem chronischem Asthma angewandt.

Immunreaktion wird unterbrochen

Als Alternative zu Antikörpern wurde an der Universität Zürich eine neue Art von Bindungsmolekülen geschaffen, die auf einer gänzlich anderen Grundstruktur basieren. In der Studie nutzten nun die Forscher der Uni Bern diese DARPins (Designed Ankyrin Repeat Proteins), um ein spezifisches Bindungsmolekül gegen lgE zu finden. Diese künstlichen Proteine sind strukturell von Ankyrin-Proteinen abgeleitet und bestehen aus mehreren Repeat-Motiven dieser Proteine. DARPins mit insgesamt vier Repeat-Motiven und einer Molekülmasse von etwa 14 kDA sind ungefähr zehn Mal leichter als ein Antikörper vom lgG-Typ. DARPins können sich als Agonisten, Antagonisten, inverse Agonisten oder Enzyminhibitoren verhalten.

“DARPins übertreffen in vielerlei Hinsicht die molekularen Eigenschaften von Antikörpern”, berichtet Dr. Alexander Eggel vom Institut für Immunologie des Berner Inselspitals. Er und sein Team beschreiben einen neuen Mechanismus eines solchen “anti-lgE”-DARPins. Neben der Fähigkeit, die Bindung von lgE an seinen Rezeptor zu verhindern, verursacht dieses DARPin darüberhinaus das Ablösen von bereits an den Rezeptor gebundenem lgE. Dies geschieht nicht – wie zuerst vermutet – durch eine Änderung der lgE-Struktur, sondern durch einen Mechanismus, der die Trennung der zwei Moleküle deutlich beschleunigt. “Es besteht also die Möglichkeit, dass lgE von Zellen losgelöst werden kann und somit allergische Reaktionen verhindert werden können”, betont Eggel.

Ob es sich dabei um Asthma, Pollen oder Erdnüsse handelt, sei dem DARPin egal. Zwar ist das neue Wunder-Molekül derzeit nur im Reagenzglas einsetzbar, aber die Forscher haben große Hoffnung, den Allergie-Killer in wenigen Jahren im Spital anwenden zu können. Wenn das Molekül in Zukunft in Form eines Medikaments dauerhaft eingenommen wird, sollte damit die jeweilige Allergie theoretisch verschwinden. Die aus der Studie gewonnen Erkenntnisse sind daher für die Entwicklung neuer Allergie-Medikamente wichtig und könnten laut Eggel auch in anderen Fällen hilfreich sein, in welchen unerwünschte Protein-Komplexe aufgelöst werden sollen.

Heiliger Gral der Allergiebekämpfung

Die lgE-Antikörper verbinden sich zu sehr stabilen Komplexen, die sich an die für die allergische Reaktion verantwortlichen Zellen heften. “Diese Verbindung aufzubrechen, wäre der heilige Gral der Allergiebekämpfung”, schreibt die Universität Stanford in einem Communiqué. Der künstlich erzeugte Protein-Hemmstoff namens DARPin E2-79 entwaffnet die lgE-Antikörper, indem er sie von einem weiteren beteiligten Molekül mit dem Namen FcR abtrennt. Der nun neu beschriebene DARPin-Hemmstoff kann sowohl die Bildung des lgE-Komplexes hemmen als auch die Verbindung zwischen lgE und FcR aufbrechen. Diese Verbindung wird über zwei Kontaktpunkte hergestellt.

Gelegentlich löst sich einer dieser Kontakte und die Verbindung wird durch einen einzigen Kontaktpunkt aufrecht erhalten. E2-79 kann diese schmale Lücke nützen, eindringen und die Verbindung lösen. “Damit wird eine Verbindung, die normalerweise Stunden oder Tage stabil bestehen bleibt, in Sekundenschnelle zerstört”, erklärt Ted Jardetzky, Studienleiter und Professor für Stukturbiologie von der Stanford University of Medicine. Nun sind die US-Forscher auf der Jagd nach einem kleineren Molekül, weil Pharmafirmen diese wegen ihrer leichteren und kostengünstigeren Herstellung bevorzugen. “Das wäre dann der wirkliche Renner”, so Jardetzky.

Allergieforschung an der Uni Bern

Seit Jahrzehnten betreibt das Institut für Immunologie der Uni Bern Allergieforschung – zur Wirksamkeit von anti-lgE-Molekülen in der allergischen Reaktion sind bereits zahlreiche Studien veröffentlicht worden. Dabei setzte die Forschergruppe um Prof. Beda Stadler und Dr. Monique Vogel stets auf die neuesten Technologien, die zum jeweiligen Zeitpunkt verfügbar waren – im aktuellen Fall auf die DARPin-Technologie. DARPins werden vom Zürcher Biotech-Unternehmen Molecular Partners für Therapeutika erforscht und angewandt. Die vorliegende Studie wurde mit Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds in der Gruppe von Prof. Clemens Dahinden durchgeführt. Sie entstand in Zusammenarbeit mit einer Gruppe der Standford University in Kalifornien, welche den molekulären Mechanismus des in Bern hergestellten anti-lgE-DARPins sowie seine “Ablösefähigkeit” auf struktureller Ebene beschrieb.

96 Wertungen (3.85 ø)

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7 Kommentare:

Medizinjournalist

@8 Im Namen vom Studienleiter Dr. Alexander Eggel folgende Antwort: “Ein Medikament ist noch nicht im Handel, weil es vom Labor bis in die Klinik ein weiter Weg ist. Wir sind eine Uni und betreiben hauptsächlich Grundlagenforschung. Um eine solche Erkenntnis in die Klinik zu bringen, braucht es einen motivierten industriellen Partner und zahlreiche weitere Studien (clinical trials). Wir bemühen uns, das Molekül so nahe wie für uns möglich an die Klinik zu bringen”.

#7 |
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Dr. med. Erich Hahner
Dr. med. Erich Hahner

Bei der Informationsflut wäre es für lesefaule Menschen von großem Nutzen, wenn Sie zum Schluß eines jeden Artikels einen Hinweis darauf gäben, ob ein Mittel schon im Handel ist!

Danke!

Dr.Erich Hahner

#6 |
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Weitere medizinische Berufe

Ein sehr viel versprechender Artikel. Hoffentlich kann dieser Weg bald umgesetzt werden.
@ 1: Wieso glauben Sie, dass die B-Zellen nicht bei allen Menschen vorhanden sind???

#5 |
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Ein sehr vielverprecfhneder Beitrg. Ich hffe es wird gehalten was angekündigt ist.

#4 |
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@ Nr. 1: Verzeihung – aber was meinen Sie mit Resonanz? In der Physik ist der Begriff sauber definiert, aber was soll er in der molekularen Biochemie? Und womit (und auf welchem Wege) soll ein Nukleosid (= Verbindung einer Purin- oder Pyrimidinbase mit einer Pentose) in Resonanz stehen? Was soll denn da schwingen?

#3 |
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Dr. med. Hans-Jürgen ZIMMERMANN
Dr. med. Hans-Jürgen ZIMMERMANN

Bin selbst Allergiker-perenniale Allergie, überwiegend Nase/Haut. Habe große Hoffnung, dass in o.a. Übersicht eine Chance besteht, der ALLERGIE endgültig zu Leibe zu rücken.

#2 |
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Dr. med. Frank Bollig
Dr. med. Frank Bollig

@ H. Gschw.
Schwachsinn.

#1 |
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