Zu locker gepackt?

26. Mai 2010
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Die Auflockerung oder Kondensation der Verpackung spezifischer Gene spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen, wie österreische Forscher nun herausfanden.

450.000 neue Krebserkrankungen erwarten Wissenschaftler nach statistischen Hochrechnungen und Prognosen zur Bevölkerungsentwicklung für das Jahr 2010. Weltweit sterben rund 10 Prozent aller Menschen an Krebs. Die Diagnose schockiert, weil man mit der Erkrankung Hoffnungslosigkeit und Unheilbarkeit verbindet. Über die Ätiologie von Krebserkrankungen wird viel diskutiert und geforscht. Grundsätzlich gehen Tumoren mit genetischen oder epigenetischen Veränderungen der DNS einher: Bei beiden geraten Regelmechanismen der Zellen außer Kontrolle, entweder aufgrund von Schäden in der DNS, oder beispielsweise durch Veränderung der Methylierung, ein autonomes Zellwachstum beginnt. Erbliche Gendefekte sind in 10 Prozent Ursache von Krebs, spontane Mutationen in 15 Prozent und Umwelteinflüsse in 70 Prozent. Über Mischformen gibt es noch keine exakten Angaben.

Fehlerhafte Kontrollmechanismen

Rezente Forschungsprojekte haben gezeigt, dass für die Entstehung von Krebserkrankungen fehlerhafte epigenetische Kontrollmechanismen eine entscheidende Rolle spielen. Epigenetische Kontrollmechanismen kontrollieren wie ererbte genetische Informationen in jeder Zelle ausgedrückt werden und bestimmen über Funktion, Wachstum und Überleben von Zellen. Ihre Modifikationen sind vererbbar, oft aber transient und reversibel in der Gen-Expression ohne Veränderung der DNS-Sequenz. Einzelne Komponenten der epigenetischen Kontrollmechanismen, wie beispielsweise die Histondeacetylasen, können kontrolliert gehemmt werden. Das führt bei manchen Tumorerkrankungen zu therapeutischen Erfolgen.

Verpackung von Genen im Visier

Histonproteine sind Bestandteil des Chromatins, das die DNA verpackt. Sie können durch Enzyme verändert werden, was Einfluss auf die Packungsdichte der DNA und die Aktivität von Genen hat. Mit Hilfe von Histondeacetylasen können diese Acetyle wieder entfernt werden. Histondeazetylaseinhibitoren, wie Vorinostat, hemmen die Proliferation von Tumorzellen. Sie beeinflussen eine Tumorzelle auf molekularer Ebene, hemmen ihr Wachstum und fördern die Apoptose. Wissenschaftler der Universität Wien haben kürzlich neue Erkenntnisse gewonnen: Christian Seiser von der Abteilung für Molekulare Genetik an der MedUni Wien fand heraus, dass die Auflockerung oder Kondensation der Verpackung spezifischer Gene eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen spielen. Gemeinsam mit einer Arbeitsgruppe von den Max F. Perutz Laboratories studierte Seiser die Histondeazetylasen, die durch Deacetylierung Chromatin lokal komprimieren. „Es zeigte sich, dass Histondeazetylase HDAC1 von großer Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Zellwachstums ist.

Verlust von Histondeazetylasen hemmt Zellwachstum

„In einem Mausmodellsystem führt Verlust von HDAC1 zu einem Proliferationsdefekt von embryonalen Stammzellen und Fibroblasten“, erklärt Seiser. Zusätzlich ist der Tumorsuppressor p21 stärker exprimiert. Wird dieser ausgeschalten, hebt dies den Wachstumseffekt wieder auf. Die Gruppe konnte in Zusammenarbeit mit dem Friedrich Miescher Institut in Basel auch zeigen, dass der gemeinsame Verlust von HDAC1 und dem homologen Enzym HDAC2 das Zellwachstum komplett hemmt. „Momentan ist jedoch noch nicht klar, welche der 18 in menschlichen Zellen vorkommenden Deazetylasen für die therapeutische Wirkung relevant sind“ erklärt Seiser. Die neuen Resultate identifizieren HDAC1 und HDAC2 jedoch als potentiell wichtige Targets für die Krebstherapie.

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