DPP-4-Inhibitor: Neues aus dem Knoch-Studio

23. November 2017

Dass Fettleibigkeit die Knochenheilung beeinträchtigt, ist bekannt. Nun haben Biochemiker den Mechanismus dahinter entschlüsselt: Sie zeigen, dass Fettzellen die Heilung von Knochenbrüchen verlangsamen. Ein aus der Diabetesforschung bekanntes Protein spielt eine wichtige Rolle.

Normalerweise heilen gebrochene Knochen ohne größere Probleme. Es gibt jedoch zwei wesentliche Risikofaktoren, die dafür sorgen, dass der Prozess der Knochenheilung nicht mehr ganz so reibungslos verläuft: Alterung und Gewichtszunahme. „Mit zunehmendem Alter und mit zunehmendem Körpergewicht lässt die Regenerationsfähigkeit des Knochengewebes nach“, sagt Tim Schulz, Leiter der Abteilung Fettzell-Entwicklung und Ernährung am Deutschen Institut für Ernährungsforschung in Potsdam-Rehbrücke. „Es kommt dann häufiger zu Knochenbrüchen, die anschließend auch schlechter heilen.“ Schon lange gibt es Hinweise, dass eine Ansammlung übermäßig vieler Fettzellen im Knochenmark die geringere Knochenqualität verursachen könnte.

Schulz und weiteren Wissenschaftlern gelang es nun, die molekularen Ursachen dieser Vorgänge genauer zu untersuchen. Wie das Forscherteam in einem Artikel der Fachzeitschrift Cell Stem Cell berichtet, vermittelt das aus der Diabetes-Forschung bekannte Enzym DPP4 die negative Wirkung der Fettzellen auf die Knochenregeneration und könnte ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein.

Kalorienreiche Kost begünstigt Fettzellbildung

Schulz und sein Team untersuchten normale, gesunde Mäuse. Aus deren Knochenmark isolierten die Forscher Vorläuferzellen, aus denen sich Knochen-, Fett- oder Knorpelzellen entwickeln können. Anhand verschiedener Oberflächenmerkmale konnten sie insgesamt vier Varianten dieser Vorläuferzellen identifizieren. Junge und alte Mäuse wurden mehrere Tage lang fettreich ernährt. Die Folge: Vor allem im Knochenmark der älteren Tiere häufte sich jene Variante der Vorläuferzellen an, aus denen sich besonders gut Fettzellen entwickeln können.

In einem weiteren Experiment transplantierten die Forscher jeweils eine der vier verschiedenen Vorläuferzellenvarianten in gebrochene Schienbeinknochen von Mäusen und analysierten nach 14 Tagen den Verlauf der Knochenheilung. Die Transplantation von Vorläuferzellen, aus denen sich bevorzugt Fettzellen bilden, hatte eine schlechtere Knochenheilung zur Folge. Mit einher ging eine verminderten Rate der Knochenmineralisierung und eine erhöhte Bildung von knorpelartigem Gewebe.

Im Gegensatz dazu führte die Transplantation von Vorläuferzellen, aus denen sich besonders gut Knochenzellen entwickeln, zu einer besseren Knochenheilung mit einer erhöhten Rate der Knochenmineralisierung. „Fettzellen beeinträchtigen aber nicht nur die Knochenheilung, sondern auch die Blutbildung im Knochenmark“, sagt Schulz.

Darstellung eines gebrochenen Schienbeinknochen einer Maus nach 14 Tagen mittels Movat-Pentachromfärbung: Mineralisierter Knochen (gelb), neuer Knochen (rot), fibröses Gewebe (blaugrün), Zellkerne (violett)

Darstellung eines gebrochenen Schienbeinknochens einer Maus nach 14 Tagen mittels Movat-Pentachromfärbung: Mineralisierter Knochen (gelb), neuer Knochen (rot), fibröses Gewebe (blaugrün), Zellkerne (violett)

DPP4: Ein bekannter Feind

Anschließend untersuchten er und seine Kollegen die Genexpression, indem sie in jeder der vier Vorläuferzellenvarianten die Menge an RNA maßen. Mithilfe der RNA setzt jede Zelle die genetische Information in Proteine um. Die Expressionsrate ist also ein Maß dafür, wie viel von einem bestimmten Protein in einer Zelle produziert wird. Das Team um Schulz fand charakteristische Sätze von RNAs, die in den vier Vorläuferzellvarianten nicht gleichermaßen vorkommen und mit denen sich diese gut voneinander unterscheiden lassen. Auf besonderes Interesse der Forscher stieß die Entdeckung, dass nur Vorläuferzellen, die sich bevorzugt zu Fettzellen entwickeln, DPP4 in größeren Mengen herstellen und freisetzen.

DPP4 ist bereits aus der Diabetesforschung bekannt: Es schaltet das Hormon GLP 1 aus, das eine wichtige Rolle im Zuckerstoffwechsel spielt. Dies begünstigt einerseits hohe Blutzuckerwerte und beeinträchtigt zum anderen die Funktion der Insulin produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden DPP4-Inhibitoren auf den Markt gebracht, die den negativen Einfluss von DPP4 auf den Blutzuckerspiegel verringern.

DPP4-Inhibitor verbessert Knochenheilung

Als Schulz und sein Team Knochenbrüche bei Mäusen mit DPP4-Inhibitoren behandelten, beschleunigte sich die Knochenheilung. Nach Gabe des Medikaments erhöhte sich auch die Anzahl der Vorläuferzellen mit knochenbildendem Potenzial, während sich die Anzahl der Vorläuferzellen mit fettbildendem Potenzial verringerte. „Die Entdeckung, dass DPP4 neben seinem Einfluss auf den Zuckerstoffwechsel auch eine wichtige Rolle für die zelluläre Knochenzusammensetzung spielt, könnte eine Erklärung dafür liefern, warum Menschen mit Typ 2-Diabetes anfälliger für Knochenbrüche sind“, sagt Schulz. Er kann sich vorstellen, dass der Einsatz von DPP4-Inhibitoren ein neuer Therapieansatz sein könnte, um die Heilungsfähigkeit von gebrochenen Knochen insbesondere bei alten, übergewichtigen Menschen medikamentös zu verbessern.

Unterstützung erhält er dabei von einem weiteren Experten: „DPP4-Inhibitoren haben zwar Nebenwirkungen, da sie, wie alle anderen Diabetes-Medikamente auch, über einen langen Zeitraum eingenommen werden müssen, aber bei einem kurzfristigen Einsatz bei der Akutbehandlung von Knochenbrüchen dürften diese Nebenwirkungen sehr wahrscheinlich keine Rolle spielen“, sagt Christian Wolfrum, der an der ETH Zürich das Labor für Translationale Ernährungsbiologie leitet.

Können DPP4-Inhibitoren vor Knochenbrüchen schützen?

Die naheliegende Vermutung, dass ein Einsatz von DPP4-Inhibitoren Typ 2-Diabetiker vor Knochenbrüchen schützt, konnte bislang noch nicht endgültig bestätigt werden. Mehrere Untersuchungen aus den vergangenen Jahren liefern dazu widersprüchliche Ergebnisse. In einer Studie, die 2017 im Fachjournal Osteoporosis International erschienen ist, war der Einsatz von DPP4-Inhibitoren mit einer Reduktion des Risikos von Knochenbrüchen assoziiert, in einer anderen Studie, die 2016 im Fachjournal Scientific Reports veröffentlicht wurde, dagegen nicht.

Unabhängig davon, ob die Gabe von DDP4-Inhibitoren die Knochenqualität bei älteren Menschen verbessert oder nicht, plädiert Wolfrum aber auf jeden Fall für eine kalorienreduzierte Ernährung und mehr Bewegung: „Mit zunehmendem Alter und Gewicht erhöht sich die Insulinresistenz und die Bauchspeicheldrüse produziert mehr Insulin“, erklärt der Wissenschaftler. „Insulin ist aber ein wesentlicher Faktor für die Bildung von Fettzellen. Ältere Menschen mit normalem Gewicht, die Sport treiben, haben eine viel bessere Knochendichte als ihre übergewichtigen, inaktiveren Altersgenossen.“

In Zukunft wird das Problem größer

Auch andere Experten betonen die Wechselwirkung zwischen Ernährung und Knochenheilung: „Die in unserer alternden Gesellschaft zunehmende Fettleibigkeit scheint nicht nur zu erhöhtem Gelenkverschleiß zu führen, sondern verringert auch die Knochenqualität“, sagt Georg Duda, Direktor des Julius Wolff Instituts für Biomechanik und Muskuloskeletale Regeneration an der Berliner Charité. Er sieht aber noch eine weitere Gefahr: „Das Problem mangelnder Knochenqualität könnte in Zukunft noch größer werden, da die heranwachsende Generation, die viel Zeit mit Computern und Smartphones verbringt, muskulär viel schlechter trainiert ist als vorherige Generationen, was sich wiederum negativ auf die Knochenqualität auswirkt.“

Nach Ansicht von Duda führen Übergewicht und mangelnde Bewegung zu einem veränderten Immunsystem und chronischen Entzündungsreaktionen im Körper, die definitiv die Knochenheilung verzögern und verhindern können. „Entzündung ist ein wesentliches Element bei der Knochenheilung, aber die entzündungsfördernden und -hemmenden Prozesse müssen im Gleichgewicht sein, damit gebrochene Knochen schnell und gut wieder zusammenwachsen. Genau diese Balance kann durch Ernährung verändert werden.“

Verbessertes Tiermodell müsste Ergebnis bestätigen

Einem schnellen Einsatz von DPP4-Inhibitoren bei Knochenbrüchen steht Duda kritisch gegenüber: „Auch wenn die Studie von Schulz und seinem Team richtungweisend ist, lassen sich die Ergebnisse nur eingeschränkt auf den Menschen übertragen, da die verwendeten Mäuse in einer weitgehend keimfreien Umgebung gehalten wurden und somit nur über ein wenig ausgebildetes Immunsystem verfügten“, betont Duda. „Die Knochenheilung bei diesen Mäusen sieht anders aus als bei Mäusen, deren Immunsystem sich wie bei einem Menschen normal entwickeln konnte.“ Seiner Meinung nach sollten Teile der Untersuchungen in einem entsprechenden Tiermodell wiederholt und zusätzlich Experimente mit humanem Gewebe gemacht werden, ehe eine klinische Studie zugelassen werden kann.

Aber selbst wenn zukünftige Untersuchungen die positiven Effekte der DPP4-Inhibitoren auf die Knochenregeneration bestätigen sollten, wird der Einsatz dieser Medikamente eher auf seltene Knochenkrankheiten, die Transplantation von Knochen oder die Behandlung von Krebs mit Knochenmetastasen beschränkt bleiben. Denn, so Duda: „Bei der Mehrheit der Patienten funktioniert die Knochenheilung gut, so dass diese nicht unbedingt auf eine neue Therapieoption zurückgreifen müssen und wollen. Allerdings könnte der Ansatz sehr wichtig bei Patienten mit Problemen bei der Knochenheilung werden. Hier entstehen heute noch hohe Kosten für die Krankenkassen durch wiederholte chirurgische Versorgungen.“

44 Wertungen (4.57 ø)

Die Kommentarfunktion ist nicht mehr aktiv.

2 Kommentare:

Medizinjournalist

Unverhinderbar hat Heilung, auch Knochenheilung mit Fitness der Patienten zu tun. So lässt sich sehr leicht verwechseln, ob Knochen wegen jahrelangem downsizing der “Regenerationsanforderungen” schlicht nicht reagiert, weil plötzlich ein Knochenbruch geheilt werden soll. Diabetes und Fett sind ausreichende Indizien für diesen Verdacht. Wenn 30 Bürojahre abgesessen sind und zahlreiche Medikamente den Tagesablauf unterstützen, wieso sollte dann die vernachlässigte Regenerationskraft, quasi aus dem nichts explodieren. Der Fitnesszustand der Patienten muss mitgedacht werden. Sie haben ihn vernachlässigt, nicht die Fehlfunktion, die langsame Heilung, ist die Ursache.

#2 |
  0
Gerlinde Zlotos, Master of Public Health
Gerlinde Zlotos, Master of Public Health

Ich empfinde das Bild in der Aufmachung des Artikels als diskriminierend und beleidigend. Es bedient das Vorurteil des faulen kuchenfressenden Genießers, der selberSchuld ist an seinen Problemen. Tim Schulz vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung wird hier zitiert. Warum ihn nicht fragen, ob das angemessen ist?
Gerade die Ernährungsforschung weist immer wieder daraufhin, wie wir von klein auf mit Zucker und Fetten in Lebensmitteln, die schon ab Babyalter raffiniert als gesund beworben werden versteckt bombardiert werden. Am Schlimmsten ist die Kombination von Zucker und Fett. Zucker haben wunderbare Namen wie Glucosesirup u v m.
Wieviele Menschen / PatientInnen kennen sich aus? Da wird der Kuchen vermieden, aber das mit einer getarnten Zuckerart getarnten Müsli gegessen und die Babies bekommen die “gesunden Kekse”. Steht ja drauf. Healthy Food Design heißt das.
Ich wünsche mir mehr Einmischen der Profis in die Gesundheitspolitik, der Kampf von Eltern gegen Zucker im Babytee ist 40 Jahre alt und scheint verloren. Es braucht mehr Aufklärung, auch von Ärzten, das Kalorienzählen ist noch immer beliebt. Dabei ist die Sensibiliät für Zucker genetisch sehr unterschiedlich verteilt.
Die junge Generation treibt viel Sport, trotz PC und Mobiltelefon. Auch bei den Älteren kommt mehr davon an.
Pauschales Gerede über die Selbstschuldgenerationen hilft nicht. Die Menschen sind nicht schuld. Das hilft übrhaupt nicht weiter.
Das reicht nicht, die gute Ernährung ist wichtig. Verantwortungsübernahme der Betroffenen natürlich auch. Aber sie brauchen auch das Wissen und einen Weg da heraus. Den kennen noch nicht viele.
Dabei hat die Ernährungsforschung der vergangene Jahre viel Wissen generiert.

#1 |
  5


Copyright © 2018 DocCheck Medical Services GmbH
Sprache:
DocCheck folgen: