Entzündungen: Ansatz für medikamentöse Therapie

12. Juli 2013
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Forscher haben eine neue Klasse von Selectin-Antagonisten als Lead-Strukturen für entzündungshemmende Medikamente identifiziert. Ihre Forschungsresultate wurden kürzlich veröffentlicht.

Selectine wurden in den frühen 1990er-Jahren entdeckt. Sie gehören zu den Lectinen vom Typ C. Ihre biologische Bedeutung konnte in zahlreichen Forschungsarbeiten dokumentiert werden. Selectine sind ein vielversprechendes therapeutisches Ziel bei Krankheiten, welche sich pathophysiologisch über das Austreten von Zellen aus dem Blutstrom oder die Migration von Lymphozyten definieren.

Sialyl-Lewisx (sLex) ist das kleinste Kohlenhydrat-Epitop, das von E-Selectin erkannt wird. Die Wechselwirkung von sLex mit E-Selectin ist durch geringe Affinität und eine kurze Halbwertszeit des Komplexes im Sekundenbereich gekennzeichnet. Ursächlich ist die flache und für Wasser leicht zugängliche Bindungsstelle von E-Selectin. Während diese Charakteristika eine Voraussetzung für die physiologische Funktion von E-Selectin sind, gestalten sie die Entwicklung von Selectin-Antagonisten für therapeutische Anwendungen äußerst schwierig.

Die niedrige Affinität der sLex/E-Selectin-Interaktion stellt ein Haupthindernis für die Entwicklung von Selectin-Antagonisten als entzündungshemmende Medikamente dar. Deshalb ersetzte die Arbeitsgruppe von Prof. Beat Ernst von der Universität Basel die Kohlenhydrat-Strukturen durch sogenannte Mimetika. Dies sind Verbindungen ohne die nachteiligen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Kohlenhydraten. Obwohl in den vergangenen Jahren zahlreiche Beiträge über sLex-Mimetika mit deutlich verbesserten Affinitäten veröffentlicht wurden, besteht weiterhin ein Bedarf an E-Selectin-Antagonisten mit hoher Affinität und langsamen Dissoziationsraten.

Vielversprechender Fragment-basierter Ansatz

In einem kürzlich erschienenen Artikel im Journal of the American Chemical Society beschreibt die Arbeitsgruppe von Prof. Ernst einen Fragment-basierten Ansatz. Mittels Kernresonanzspektroskopie wurden Fragmente identifiziert, die nahe der sLex-Bindungsstelle an das Protein binden. Anschließend wurden die besten Fragmente über Triazol-Linker unterschiedlicher Länge mit einem sLex -Mimetikum verknüpft. Mittels Oberflächenplasmonresonanz-Spektroskopie wurde ihre Bindungsaffinität zu E-Selectin bestimmt. Als Resultat konnten mehrere hochaffinine E-Selectin-Antagonisten identifiziert werden.

Die detaillierte Analyse der fünf aussichtsreichsten Kandidaten lieferte Antagonisten mit Bindungsaffinitäten im nanomolaren Bereich. Zusätzlich wurden für den Komplex, bestehend aus E-Selectin und den Fragment-basierten Selectin-Antagonisten, Halbwertszeiten von mehreren Minuten beobachtet. Diese neue Klasse von Selectin-Antagonisten bildet einen vielversprechenden Ausgangspunkt für die Entwicklung von entzündungshemmenden Medikamenten.

Originalpublikation:

Nanomolar E-Selectin Antagonists with Prolonged Half-Lives by a Fragment-Based Approach
Beat Ernst et al.; Journal of the American Chemical Society, doi: 10.1021/ja4029582; 2013

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