Gentherapie: Warmduschen oder Base-Jumping?

24. Juli 2017
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Eine experimentelle Gentherapie für Patienten mit dem Wiskott-Aldrich-Syndrom endete für drei Kinder tödlich, sie erkrankten an Leukämie. Jetzt hat eine Kommission der Universität München den Arzt entlastet. Das grundlegende Dilemma bei experimentellen Ansätzen bleibt.

Beim Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) handelt es sich um eine seltene X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit Mutationen im so genannten Wiskott-Aldrich-Syndrom-Gen. Lediglich einer von 100.000 bis 250.000 lebend geborenen Jungen leidet am WAS. Aufgrund von Defekten im Erbgut entstehen nicht funktionsfähige WAS-Proteine. Sie können die Polymerisation von Aktin in hämatopoetischen Zellen des Knochenmarks nicht mehr regulieren. In der Folge kommt es zu Problemen bei der Bildung von Thrombozyten und letztlich zu Thrombozytopenien.

Kurze Lebenserwartung

Bei Neugeborenen treten deshalb petechiale Blutungen und typische Ekzeme auf. Später kommen intrakranielle oder gastrointestinale Blutungen mit hinzu. Bereits zu Beginn des Lebens funktioniert die humorale Immunreaktion nicht richtig. Später wird auch die zelluläre Immunantwort in Mitleidenschaft gezogen. Es kommt zu schweren, rezidivierenden Infektionen unterschiedlichen Ursprungs, beispielsweise Pneumonitiden, Meningitiden und Otitiden.

Betroffene Kinder leiden mitunter auch an Autoimmunerkrankungen, etwa Arthritiden, hämolytischen Anämien oder Vaskulitiden. Hinzu kommen maligne Tumoren, meist EBV-assoziierte hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome. Angesichts dieser Krankheiten überrascht es kaum, dass die Patienten, je nach klinischer Manifestation, oft den 20. Geburtstag nicht erleben. Eine ältere Studie nennt 14,5 Jahre als durchschnittliche Lebenserwartung. Häufigste Todesursachen sind Infektionen (44 Prozent), Blutungen (23 Prozent) und maligne Erkrankungen (26 Prozent).

Auf der Suche nach Therapien

Bislang hatten Ärzte nur eine Möglichkeit, nämlich die frühzeitige allogene Stammzelltransplantation. Spender und Empfänger sind nicht dieselbe Person, was in der Praxis zu den bekannten Problemen führt. Nicht immer finden Ärzte gewebekompatible Spender.

Deshalb hat Prof. Dr. Dr. Christoph Klein, er ist aktuell Direktor des Dr. von Haunerschen Kinderspitals in München, eine Studie zur Gentherapie initiiert. Ab 2006 nahm er zehn Kinder mit WAS in seine Studie auf. Er verwendete einen Gammaretrovirus als Vektor. Bei neun Patienten wurde die Therapie komplett durchgeführt, das WAS-Protein in ausreichender Menge exprimiert, was zum Rückgang der Symptome führte.

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Prinzip der Gentherapie über die direkte Gabe von Vektoren (links) und über die genetische Veränderung von Stammzellen außerhalb des Körpers (rechts) © NIH

 

Dann vergingen mehrere Jahre, in denen die Öffentlichkeit wenig über den Verlauf der Studie erfuhr. Anfang 2014 veröffentlichten Klein und Kollegen einen weiteren Fachartikel. Sie räumten ein, mittlerweile seien sieben Studienteilnehmer an unterschiedlichen Leukämieformen erkrankt. Sie nennen eine akute myeloische Leukämie (AML), vier akute lymphatische Leukämie vom Typ T-ALL und zwei primäre T-ALL mit sekundärer AML. Ein weiterer Fall kam später noch hinzu. Drei Patienten starben. Klein erklärt dies mit der Aktivierung von Onkogenen, einem bekannten Phänomen.

Aus Ehrgeiz über Leichen gegangen?

In einer Reportage befasste sich das SZ-Magazin vor gut einem Jahr mit den Vorwürfen gegen Klein: „Seine Karriere verlief steil, er gilt als exzellenter Wissenschaftler mit viel Ehrgeiz. Zu viel?“, heißt es im Beitrag. Per einstweiliger Verfügung gelang es dem Wissenschaftler, strittige Punkte inhaltlich zu korrigieren. Mehrere Wissenschaftler, aber auch Familien von Patienten, stellten sich hinter Klein.

Trotzdem beauftragte die Universität München ein Expertengremium mit weiteren Analysen. Beteiligt waren Professor Dr. Dr. Walter Neupert (Max Planck-Institut für Biochemie, Martinsried / Uni München), Professor Dr. Alexander Baethmann (Uni München) und Professor Dr. Udo Löhrs (Uni München). Sie zogen auch externe Fachleute hinzu. Jetzt liegt ihr Abschlussbericht vor.

Kein Fehlverhalten vorzuwerfen

Die wichtigsten Kernaussagen des Gremiums sind:

  • Alle Patienten respektive deren Eltern wurden ausführlich über die Behandlung informiert. Dazu gehörten auch Vorteile und mögliche Gefahren.
  • Dass retrovirale Vektoren ein potenzielles Leukämierisiko tragen, war zu Beginn der WAS-GT-Studie vor allem durch die SCID.X1-Studie bekannt. Die ADA-SCID-Studie lieferte keine Anhaltspunkte.
  • Bei der hämatogenen Stammzelltransplantation sei je nach Studie mit Mortalitäten zwischen 52 und 70 Prozent zu rechnen. Hier muss ergänzt werden, dass Patienten mit realistischer Chance auf diese Therapie ohnehin nicht in Kleins Studie aufgenommen wurden.
  • Sowohl die Zulassung als auch die Übernahme der Sponsorenschaft von der Medizinischen Hochschule Hannover an die Uni München verliefen ordnungsgemäß.
  • Es gab keine speziellen ethischen Richtlinien für experimentelle Therapien mit Kindern. Als Rahmen dienten jedoch die  Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes, die Richtlinien zum Gentransfer in menschliche Körperzellen, die Richtlinien des Ständigen Arbeitskreises „Biomedizinische Ethik und Technologiefolgenabschätzung“ beim Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer und die Guidelines for Good Clinical Practice der International Confererence on Harmonisation der EU.

Bleibt als Fazit: „Nach eingehender Prüfung aller offenen Punkte durch die Mitglieder der Kommission sowie externer Gutachter konnte kein Anhalt gefunden werden, dass Prof. Dr. Christoph Klein ein wissenschaftliches, ärztliches, rechtliches oder ethisches Fehlverhalten vorzuwerfen sei“, heißt es im Gutachten.

Ein unbefriedigendes Gefühl bleibt trotzdem: Bei lebensbedrohlichen Krankheiten wie dem WAS können Ärzte nur verlieren. Therapien mit großen Erfolgschancen gibt es nicht, und experimentelle Ansätze bleiben ein Risiko. Die Medizin entwickelt sich weiter. Aktuell hoffen Forscher, mit der CRISPR/Cas-Methode Erbkrankheiten zu besiegen – mit unklaren Folgen für Patienten. Für die pharmazeutische Industrie sind seltene Erkrankungen trotz gegenteiliger Beteuerungen eher ein Nischenmarkt.

42 Wertungen (4.83 ø)

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6 Kommentare:

Keine falsche Euphorie!

Was die Untersuchungs-Kommission bzw. externe Gutachter aber verkennen: Trotz aller spektakulären Einzelfälle dürfen bei Genfähren-Therapien der auf Gendefekten beruhenden Krankheiten die Risiken und vitalen Bedrohungen wegen geringer Patientenzahlen nicht unterschätzt oder verkannt werden.

So z. B. beim “18-jährigen Jesse Gelsinger, der an dem seltenen Mangel des Enzyms Ornithin-Transcarbamoylase in der Leber litt.” … “ein dominant X-chromosomal vererbter Defekt im Harnstoffzyklus, dessen Leitsymptom eine Hyperammonämie ist.” … “Forscher der University of Pennsylvania verpackten das [OTCD]-Gen in ein replikationsdefizientes Adenovirus und injizierten im September 1999 über 30 Milliarden Viren direkt in die Arteria hepatica. Vier Tage später war Gelsinger tot. Die genaue Todesursache ist nicht völlig geklärt, aber sein Immunsystem schien einen massiven Angriff auf den adenoviralen Vektor lanciert zu haben, gefolgt von Ikterus, Gerinnungsstörungen und Multiorganversagen.”
Prof. Dr. med. Ulrich Förstermann –
http://www.aerzteblatt.de/archiv/35491/Gentherapie-Erste-Erfolge-viele-noch-unerfuellte-Hoffnungen

Bei bisher experimenteller Gentherapie im Zusammenhang mit Erbkrankheiten sind Therapieerfolge schwer abzuschätzen, da die Grundkrankheiten das Überleben der Patienten limitieren. Als Spätfolgen bei der Gentherapie von Kindern sind mögliche Leukämieinduktion oder sekundäre Tumorerkrankungen seit langem beschrieben.

Z. B. die EU-weite Neuzulassung von Glybera® (Alipogen Tiparvovec) zur Behandlung einer genetischen Lipoprotein-Lipase-Defizienz sollte die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen. Es handelt sich dabei um eine sehr seltene, auf einem Gendefekt beruhende Krankheit, die zu schwerer Pankreatitis führt. Die Therapie mit Glybera® bewirkt, dass Lipoprotein-Lipase-produzierende Gene mittels eines adenoassoziierten viralen Vektors in die Muskelzellen der Patienten gebracht werden. Hoffentlich bedeutet dies eher einen Durchbruch und kein Desaster.

Dass die experimentelle Gentherapie für Patienten mit dem Wiskott-Aldrich-Syndrom für drei Kinder mit einer Sekundär-Leukämie tödlich endete, ist natürlich ein Desaster. Und dass jetzt eine Kommission der Universität München den Arzt entlastet hat, ändert nichts am grundlegenden Dilemma derartiger experimenteller Ansätze.

Ich selbst hatte in meiner Praxis nach initial günstigem Velauf eines hoch-aggressiven Hodgkin -Lymphoms einen Fall einer fulminant tödlich verlaufenden Sekundär-Leukämie, noch bevor eine ursprünglich geplante heterologe Stammzelltransplantation im Essener Tumorzentrum durchgeführt werden konnte. Bei Kindern mit einer experimentellen Genfähren-Therapie hätte ich mir etwas mehr Sensibilität bei den Wissenschaftlern gewünscht.

#6 |
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Nichtmedizinische Berufe

#4
Tatsache ist, dass manche auf der Nachteilausgleich verzichten, andere es ausnutzen. In dem Fall geht es um wenige Fahrten die notwendig sind, beispielsweise das Einkaufen ein Medikament (Gesamtzeit per PKW 20 Minuten, mit andere Mitteln mehr als 2 Stunden).
Der Besuch ein Pflegekurs (kommt die schwer behinderte Person zu gut) gilt als Veranstaltung und ist durch das Wortlaut der Gesetzgebung unerlaubt.
Weil einige Unfug treiben dürfen andere nicht darunter leiden.

#5 |
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Ivory
Ivory

Zur Petition an den Bundestag- das kann ich mit gutem Gewissen nicht unterschrieben !
1. Betraf nicht die Forschung; zur Erforschung von Erbkrankheiten etc.
2. Es geht um private Nutzung , ausnützen der Schwerstbehinderung des Familienangehörigen.
Angehörige, die ihre Familienmitglieder selbst zuhause pflegen erbringen eine große Leistung. Ich habe Hochachtung vor den Menschen, die die Familienangehörigen nicht abschieben !
Sie sollen Erleichterungen und Vorteile haben! Leider, wird dieses Schwerstbehinderten Gesetz über alle Maßen ausgenützt (hätte ganz viele echte Bsp.)
Deshalb kann ich der Petition nicht zustimmen.

(man könnte auch ein Fass aufmachen, warum ist der Mensch erkrankt? Was trägt der Pat. dazu bei? Was ist privat Sache, was ist Staats Sache?)

#4 |
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Inzidenz des WAS ~ 200.000 /80.000.000 /2 (nur Jungen) ca. 200 Menschen in Deutschland, davon nur 5% in der Studie. Das ist schon ein enormer Aufwand. Es geht sicher um Grundlagen, auch häufigere Gendefekte behandeln zu können, anders kann man das kaum erklären.

#3 |
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Nichtmedizinische Berufe

Meine Frau hat eine seltene unheilbare neurologische Erkrankung. Bis jetzt gibt es keine Therapie für diese Krankheit.
Neue Medikamente werden entwickelt (für eine andere Krankheit, die häufig vorkommt) und werden in der Phase I Studie an Patienten mit der seltene getestet. Auch wenn Rest Risiken vorhanden sind, begrüße ich die Bemühungen passende Mitteln zu testen. Im Fall des Berichtes, sieht es so aus, dass die betroffene Kinder ein Profit erhalten haben. Dass es Rückschläge nach geben kann, war sicherlich bekannt und die Verabreichung war laut Wissen vertretbar. Leider kam es zu Folgen die nicht vorhersehbar waren. Die Schuld trägt gewiss nicht der Arzt.
Als Pflegenden Angehörigen eine schwer behinderten Patientin habe ich aus gegebener Anlass eine Petition beim Bundestag eingebracht. Ich würde mich über jeder Mitzeichnung freuen.
https://epetitionen.bundestag.de/content/petitionen/_2017/_07/_05/Petition_72493.html

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Ärztegemeinschaft Amedis
Ärztegemeinschaft Amedis

Das Ergebnis ist erfreulich. Diese Gesellschaft hat mit allein ca. 3000 Verkehrstoten plus vielen Umweltverschmutzungstoten kein Problem mit Autos. Erwartet aber u.a. eine möglichst risikofreie Forschung. Das ist schief und logisch nicht nachzuvollziehen.

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