Allergiebekämpfung: Neue Einsichten

5. Juli 2013
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Allergische Prozesse können unterdrückt werden, indem man Vorläufer der beteiligten Mastzellen bereits in einem frühen Stadium blockiert. Dies berichten Wissenschaftler in kürzlich publizierten Arbeiten.

Allergische Reaktionen sind Überreaktionen des Immunsystems und Grundlage vieler entzündlicher Krankheiten. Dabei kommt den Mastzellen eine zentrale Rolle zu, indem sie durch Immunglobulin E (IgE)-Rezeptoren und daran gebundenes IgE Antigene erkennen können. Die Bindung eines Antigens an die IgE-Moleküle auf der Mastzelle führt zur Aggregation der Rezeptoren, dadurch zu einer Signalübertragung an die Innenseite der Zellmembran und letztlich zur Degranulation der Mastzelle – das heißt, die Zelle setzt Histamin frei. Histamin wirkt dann auf umliegendes Gewebe, etwa auf Blutgefäße und Bronchien. Abgesehen von dieser schnellen Antwort produzieren aktivierte Mastzellen langfristig wirkende, entzündliche Botenstoffe, die Zytokine. Prominente Vertreter dieser Zytokine sind der „Tumor Necrosis Faktor-alpha“ (TNF-alpha) und IL-6, welche die Endothelzellen der Blutgefäße aktivieren können.

In zwei kürzlich erschienenen Arbeiten zeigt eine Forschungsgruppe um Prof. Matthias Wymann vom Departement für Biomedizin der Universität Basel, dass die Lipidkinase PI3K-gamma (Phosphoinositide 3-kinase-gamma) physiologisch zentral für die Mastzellwanderung und Aktivierung ist, und beschreibt dabei einen unerwarteten Aktvierungsmodus dieses Enzyms.

Vorläufer blockieren

Bisherige anti-allergische Therapien verhindern entweder die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen im Gewebe oder die Wirkung des Histamins. Emilie Collmann und Thomas Bohnacker konnten nun zeigen, dass die PI3K-gamma schon die Degranulation von Mastzellen kontrolliert, dass allergische Prozesse aber noch besser unterdrückt werden können, indem die Einwanderung von Mastzell-Vorläufern aus der Blutbahn ins Gewebe blockiert wird. Ist die PI3K-gamma in Mastzell-Vorläufern inaktiviert, können diese nicht an durch TNF-alpha aktivierte Endothelzellen haften und ins Gewebe gelangen.

Diese genetisch erarbeiteten Erkenntnisse konnten die Forscher mit einem neuen, PI3K-gamma-selektiven Hemmstoff (Inhibitor) bestätigen. Eine repetitive Dosierung des Hemmstoffes während der IgE-Exposition verhinderte die Einwanderung der Mastzell-Vorläufer. Dabei konnte die verabreichte Menge des Hemmstoffs auf ein Zehntel jener Menge reduziert werden, die für die Unterbindung der Degranulation von Gewebemastzellen nötig war.

„Umprogrammierung“ des Enzyms

Romy Walser dokumentierte darauf die Kopplung des IgE-Rezeptors an die PI3K-gamma. Bisher wurde die PI3K-gamma nur mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren in Verbindung gebracht. In Mastzellen mit IgE- und Antigen-Exposition führt die Aggregation der IgE-Rezeptoren zu einem Anstieg der intrazellulären Kalziumionen (Ca2+), wodurch das Enzym Protein-Kinase C (PKC-beta) aktiviert wird. PKC-beta bringt dann einen Phosphatrest auf die PI3K-gamma, der wie ein molekularer Schalter wirkt. Die PI3K-gamma ist jetzt aktiv, kann aber nicht mehr durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren kontrolliert werden.

Wymann und seine Mitarbeiter hatten bereits früher gezeigt, dass die Hemmung von PI3K-gamma in chronischen Entzündungsmodellen, kardiovaskulären Prozessen und sogar bei der Einlagerung überschüssiger Kalorien ins Fettgewebe eine wichtige Rolle spielt. Die neu entdeckten Aktivierungsmechanismen für PI3K-gamma zeigen damit Wege auf, wie man die Lipidkinase langfristig zellspezifisch angreifen kann.

Originalpublikationen:

Transient targeting of phosphoinositide 3-kinase acts as a roadblock in mast cells’ route to allergy
Emilie Collmann et al.; J. Allergy Clin. Immunol., doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.008; 2013

PKCβ Phosphorylates PI3Kγ to Activate It and Release It from GPCR Control
Romy Walser et al.; PLOS Biol., doi: 10.1371/journal.pbio.1001587; 2013

31 Wertungen (4.19 ø)

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2 Kommentare:

Andrea Fanny Bader
Andrea Fanny Bader

Vielen Dank für die Forschung !
Ich entdecke die Pathophysiologie der allergischen Reaktion meines Körpers wieder….

#2 |
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Mein Eindruck: Hier wird immer mehr en Detail gegangen und in einen Prozess eingegriffem, der – so erscheint es mir – doch nur zum Teil verstanden wird.
Das Problem ist m.E. weder das Allergen noch der Prozess an sich.
Das Problem ist die Gesamtreaktion, das Allergische per se, das Hypererge, die Überreaktion. Und dafür gibt es doch eine ganze Reihe sehr wirksamer und erprobter Umstimmungsverfahren wie Eigenblut oder Stuhl-Autovaccine, und das schon seit vielen Jahrzehnten.
Aude sapere!

#1 |
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