Hasta la vista, LDL

7. Juni 2017
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Die einmalige Injektion einer kurzen Ribonukleinsäure entfernt LDL-Cholesterin aus dem Blut, so eine Studie. Bemerkenswert war auch, dass alle Patienten mit erhöhten Werten auf die Behandlung ansprachen. Die Erfolgsquote war höher als bei der etablierten Statintherapie.

Statine gehören zu den ökonomisch erfolgreichsten Medikamenten der letzten Jahrzehnte, auch wenn sie nicht bei jedem Patienten mit erhöhtem LDL-Cholesterin zuverlässig wirken und immer wieder teils schwere Nebenwirkungen hervorrufen.

Zweikomponentenwirkstoff Inclisiran

Wissenschaftler der Charité Berlin und des Berliner Instituts für Gesundheitsforschung haben gemeinsam mit Kollegen des Imperial College London eine Phase-II-Studie an 501 Hochrisiko-Patienten mit erhöhten LDL-Cholesterinwerten durchgeführt. Angriffspunkt der neuen Therapie ist das Enzym PCSK-9 (Proprotein-konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9).

PCSK-9 kommt hauptsächlich in der Leber vor, bindet dort an den Low-Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterin-Rezeptor und baut diesen ab. So verhindert das Enzym, dass LDL-Cholesterin von der Zelle erkannt und verstoffwechselt wird. Befindet sich zu viel LDL-Cholesterin im Blut, droht eine Arteriosklerose, was einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall zur Folge haben kann.

 

 

 

Der Wirkstoff namens Inclisiran besteht aus zwei Bausteinen: einer kurzen Ribonukleinsäure (siRNA, small interfering RNA) und einem „tri-antennären“ N-Acetylgalactosamin. Die siRNA verbindet sich im Zellkern von Leberzellen mit der messenger RNA (mRNA) des PCSK-Gens und verhindert so, dass das Gen in ein Protein übersetzt wird. Diesen Prozess bezeichnet man als RNA-Interferenz.

Der zweite Bestandteil, das „tri-antennäres“ N-Acetylgalactosamin, ist ein komplexes Zuckermolekül, das am Asialoglycoprotein-Rezeptor der Leberzellen bindet. Es lotst die siRNA in die Leberzellen zum Gen des Cholesterinregulators PCSK9, den die siRNA im Anschluss auf Ebene der mRNA ausschaltet. Weil Inclisiran dadurch nur in der Leber wirkt, konnten die Kardiologen die Wirkstoffkonzentration verringern.

Aufbau der Phase-II- Studie

Eingeschlossen wurden Patienten mit einer LDL-Konzentration von mindestens 70 mg/dl und einer arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung oder einer LDL-Konzentration von mindestens 100 mg/dl ohne arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung. Alle Patienten hatten über mindestens 30 Tage eine Statintherapie in maximal möglicher Dosierung erhalten. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in acht verschiedene Gruppen aufgeteilt: Sie erhielten entweder eine einmalige Gabe eines Placebos, oder jeweils 200 mg, 300 mg oder 500 mg Inclisiran am Tag 1 der Studie. Oder sie erhielten 2 Dosen eines Placebos, oder jeweils 100 mg, 200 mg oder 300 mg Inclisiran an Tag 1 und Tag 90 der Studie. Inclisiran wurde subkutan verabreicht.

 

Primärer Endpunkt: LDL-Konzentration nach 180 Tagen

Primärer Endpunkt der Studie war die LDL-Konzentration nach 180 Tagen. Die Abnahme der LDL-Konzentration erfolgte dosisabhängig: um bis zu 41,9 Prozent nach einer einzelnen und um bis zu 52,6 Prozent nach einer zweifachen Dosis.

Patienten, die zwei Dosen à 300 mg Inclisiran an Tag 1 und Tag 90 erhalten hatten, profitierten am meisten von der Behandlung. 48 Prozent dieser Patienten mit diesem Behandlungsregime hatten an Tag 180 einen LDL-Wert von unter 50 mg/dl (1,3 mmol/l).

Alle Patienten sprachen auf Inclisiran an

Nach 240 Tagen waren die PCSK9- und LDL-Cholesterin-Level bei allen mit Inclisiran behandelten Patienten signifikant niedriger als zu Beginn der Studie (P<0.001 für alle Inclisiran-Gaben vs. Placebo). „Dass ausnahmslos alle Patienten auf die Behandlung angesprochen haben, ist besonders bemerkenswert. Bei einer Statintherapie ist die Erfolgsquote niedriger“, kommentierte Prof. Ulf Landmesser von der Charité Berlin die Ergebnisse der Studie.

Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 11 Prozent der mit Inclisiran behandelten Patienten und bei 8 Prozent der mit Placebo behandelten Patienten auf. Bei 5 Prozent der Patienten, die Inclisiran injiziert bekommen hatten, traten Hautreaktionen an der Injektionsstelle auf. Eine Aktivierung des Immunsystems oder einen Thrombozytenabfall, die bei manchen siRNA-Therapien auf RNA-Ebene auftreten können, beobachteten die Kardiologen bei dieser Studie nicht. Es gab zwar einige Patienten mit grippeähnlichen Symptomen, aber ohne Erhöhung des C-reaktiven Proteins.

„Besonders interessant ist für uns der langanhaltende Effekt der Behandlung, der bereits nach einer einmaligen Gabe noch über neun Monate lang sichtbar war“, sagte Landmesser. „Im nächsten Schritt wollen wir die Behandlung in einem großen klinischen Studienprogramm als neue Therapie zur Vermeidung des Herzinfarkts und Schlaganfalls bei Hochrisiko-Patienten weiter entwickeln“, fügte er hinzu.

Wie verträglich ist die Therapie?

Bereits 2016 hatte die randomisierte Phase-1 Studie an 69 gesunden Probanden mit einem LDL-Wert von mindestens 100 mg/dl gezeigt, dass Inclisiran den LDL-Wert über 180 Tage lang senken kann. In dieser Verträglichkeitsstudie wurden Dosierungen von bis zu 300 mg gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Husten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Nasopharyngitis, Kopf­schmerzen, Rückenschmerzen und Durchfall. Nach der Gabe von 500 mg kam es bei einem Patienten zu einem Anstieg der Leberenzyme. Schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse traten nicht auf.

Antikörper bereits zugelassen

Zur Hemmung von PCSK9 stehen seit 2015 auch zwei monoklonale Antikörper (Evolocumab und Alirocumab) zur Verfügung. Beide Antikörper hemmen den Abbau von LDL-Rezeptoren – allerdings im gesamten Körper – und fördern so die Aufnahme von LDL-Cholesterin in der Leber. In der Folge sinkt die LDL-Konzentration im Blut. Gegenüber der siRNA-Therapie haben die Antikörper jedoch einen entscheidenden Nachteil: Ihre subkutane Injektion muss alle 2 bis 4 Wochen wiederholt werden.

Wer bekommt die teure Behandlung?

„Eine Studie dieser Länge und Größe kann natürlich nicht alle Langzeitfolgen der Behandlung mit Inclisiran untersuchen“, schreiben die Kardiologen. Die lang bewährte und aufgrund abgelaufener Patente auch kostengünstige Statin-Therapie wird die Behandlung mit Inclisiran nicht ersetzen. Die Kosten für die vielversprechende siRNA belaufen sich nach Schätzungen der Entwickler auf das fünf- bis zehnfache einer Statintherapie.

 

Sollte sich die positive Wirkung des siRNA-PCSK9-Blockers jedoch in Zukunft auch in der Langzeitbetrachtung bestätigen, werden Ärzte mit der Frage konfrontiert werden, welche Patienten diese relativ teure Behandlung zu Gute kommen soll. Direkt nur bei Statin-intoleranten Patienten? Oder Patienten mit einem besonders hohen Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis? Oder Patienten, die mit Statinen alleine keine guten LDL-Cholesterin-Werte erzielen?

Quellen:

A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9
Kevin Fitzgerald et al.; NEJM doi:10.1056/NEJMoa1609243; 2017

Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol
Kausik K. Ray et al.; NEJM, doi: 10.1056/NEJMoa1615758; 2017

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10 Kommentare:

Gast
Gast

Die armen Gehirne denen das wertvolle LDL entzogen wird

#10 |
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Sven Pampel
Sven Pampel

Ich war erstaunt, wie schick aufgemacht meine Werbebox für diese Theraphie war. Überfreundlich die Ärztin, welche das neue Produkt bewarb: ich fühlte mich wie in einem Geschäft, statt einer Klinik.
Nun klebt mein Hausarzt an mir, weil ich es ablehnte.
Ich mag gar nicht zu einem Arzt gehen: “…ihre Werte sind aaaaber hoch…” heisst es überall.

#9 |
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Keine Erwähnung findet, wie (fast) immer, die LDL-Apherese! Eine seit mehr als 30 Jahren etablierte, hoch wirksame und praktisch nebenwirkungsfreie Methode zur Senkung des LDL-Cholesterins, und die Kosten werden bei korrekt gestellter Indikation von der GKV übernommen.

#8 |
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Dagmar Rohrmüller-Zippel
Dagmar Rohrmüller-Zippel

Verstehe nicht, warum immer alle auf die böse Pharmaindustrie schimpfen, viele würden dumm aus der Wäsche schaun, wenn es keine Pharmaindustrie, Forschung und Innovationen gäbe. Auch die Ärzte könnten dann einpacken.
Keiner beschwert sich wenn er seinen dicken BMW oder Audi kauft und ein vielfaches von dem bezahlen muß, was er wirklich Wert ist

#7 |
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Vorsicht! In der 1. Fitzgerald-Studie heißt es:
“CONCLUSIONS – In this phase 1 trial, no serious adverse events were observed with inclisiran. Doses of 300 mg or more (in single or multiple doses) significantly reduced levels of PCSK9 and LDL cholesterol for at least 6 months. (Funded by Alnylam Pharmaceuticals and the Medicines Company; ClinicalTrials.gov number, NCT02314442.)” – signifikant reduzierte PCSK9- und LDL-Cholesterin-Spiegel für mindestens 6 Monate. Aber was kommt danach? Wie sehen die harten Endpunkt-Ergebnisse einer dann lebenslangen Intervention aus?
In der 2. Kausik-Studie werden die Schlussfolgerungen als Echo ebenso vage formuliert:
“CONCLUSIONS – In our trial, inclisiran was found to lower PCSK9 and LDL cholesterol levels among patients at high cardiovascular risk who had elevated LDL cholesterol levels. (Funded by the Medicines Company; ORION-1 ClinicalTrials.gov number, NCT02597127.)”
Das ist lupenreine Pharma-Industrie-Auftrags-Forschung!
Außerdem fehlt der Vergleich mit den bereits vorhandenen PCSK9-Antikörpern wie Alirocumab und Evolocumab bzw. deren möglicherweise diabetogenen und neurokognitiven Nebenwirkungs-Potenzialen. Darauf wurde in den hier auf DocCheckNews zitierten beiden Publikationen nicht ausreichend geachtet. Sind vorschnelle Jubel-Parolen wie “Hasta la vista, (Baby)LDL” nicht etwas fragwürdig? MfG

#6 |
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Gast
Gast

Privatpatienten kriegen es, weil wir keine zwei-Klassen-Medizin haben.

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Dr. med. Uwe Popert
Dr. med. Uwe Popert

Dieser Artikel spiegelt 2 Prinzipien:
– Hoffnung
– Pharmawerbung
Tatsächlich hat Evolocumab in der FOURIER- Studie trotz starker LDL-Senkung so wenig Herzinfarkte verhindert, dass man weiter getrost am Sinn der LDL-Titration zweifeln darf. Fakt ist:
1. Bei Herzinfarkt-Patienten gibt es einen kleinen Vorteil von Hochdosis-Statinen gegenűber Standarddosis-Statinen
2. Fűr die Patienten mit sehr hohem LDL fehlen weiter brauchbare Studien
3. Nikotinstopp und regelmässige Bewegung verhindern jeweils mehr Infarkte / Schlaganfälle als 3 Medikamente!

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Werner Schwenn
Werner Schwenn

@ Gast und Herrn Pawlowsky,

grau ist alle Theroie,
als Betroffener mit sehr hohen LDL Werten, Statin Intoleranz und trotz lifestyle-change, begrüße ich neue wirksame Medikamente.
Meine hohen Werte hatte ich schon als Jugendlicher und mir helfen bestimmt keine generellen Unterstellungen Patienten gegenüber, genauso wenig Pharmaindustrie-Bashing!

#3 |
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Gast
Gast

@Ernst Pawlowsky

Die von Ihnen angesprochenen lifestyle-changes sind viel wirkungsvoller als es Statine sein könnten. Ich kann Ihnen aber aus eigener Erfahrung berichten, dass die Patienten dazu neigen, ihren Lebensstil beizubehalten. Auch wenn ihnen Anderes geraten wird!

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Ernst Pawlowsky
Ernst Pawlowsky

…. und mal wieder kein Wort darüber, wie ( Risiko- ) Patienten über ihren lifestyle, sprich die Ernährung, ihre LDL-Fraktion verringern könnnen.
Wieder nur Symptombehandlung statt Ursachenbekämpfung.
Und das zum 5 – 10-fachen Preis einer Statin-Behandlung: die Pharma- und Medizinindustrie weiß schon, wie sie sich auch in Zukunft ihre Einnahmen sichert.

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