Plötzlicher Herztod: Therapie via exon skipping?

5. Juli 2013
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Kardiologen entwickeln im Labor eine Therapie für eine erbliche Herzerkrankung, die häufig zum plötzlichen Herztod führt. Die dabei angewandte Methode des „exon skipping“ haben sie sich bei Kollegen aus der Duchenne-Muskeldystrophie-Forschung abgeschaut.

Wenn junge Menschen schon mit zehn Jahren nicht mehr laufen können, steckt dahinter häufig eine tückische Erbkrankheit – die Duchenne Muskeldystrophie (DMD). Eine andere Krankheit trifft ebenfalls vor allem junge Menschen, und das meist völlig überraschend. Die Rede ist vom plötzlichen Herztod, verursacht durch eine oft unbemerkte erbliche Verdickung des Herzmuskels – die Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM).

Beide Erkrankungen sind bislang nicht heilbar und haben etwas gemeinsam: Sie entstehen, weil der genetische Bauplan eines oder mehrerer wichtiger Proteine fehlerhaft ist. Bei der DMD ist es das Dystrophin – es stabilisiert die Muskelfasern. Bei der HCM sind es Mutationen im Bauplan verschiedener Herzmuskelproteine. Eines der am häufigsten betroffenen Proteine ist das cMyBP-C, das bei der An- und Entspannung der Herzmuskulatur eine Rolle spielt.

Folgendes passiert bei diesen Erkrankungen auf molekularer Ebene: Die Zelle knüpft entsprechend ihrem genetischen Bauplan Aminosäure an Aminosäure – das Protein entsteht. An der fehlerhaften Stelle aber bricht der Prozess ab, das Protein ist unvollständig  und kann seine Funktion nicht erfüllen. Nach der Fehlstelle gibt es jedoch noch einen langen Genabschnitt mit brauchbarem Bauplan. Bei der DMD wissen die Forscher seit längerem, dass das Dystrophin auch mit ein paar ausgelassenen Aminosäuresequenzen seine Funktion im Muskel noch erfüllt. Sie fanden eine Methode, die es der Zelle ermöglicht, das Protein weiter zu „stricken“, das sogenannte „exon skipping“.

Das Protein zu Ende stricken

Um dieses Prinzip zu verstehen, muss man sich anschauen, wie ein Gen aufgebaut ist. Es besteht aus Exons und Introns. Exons sind Abschnitte mit genetischer Information, die wie eine Perlenkette aneinandergereiht sind. Getrennt sind sie durch Introns, eine Art genetisches Isoliermaterial. Vor dem Ablesen der Gene schneidet die Zelle die Introns heraus und verknüpft die Exons direkt miteinander. Fehlt ein Exon, kann es sein, dass das darauffolgende Exon nicht mehr an das vorherige passt – es kommt zum Abbruch der Exonkette. Passt aber beispielsweise das übernächste, können kleine „Molekülpflaster“, sogenannte antisense oligoribonucleotides, bewirken, dass das nichtpassende Exon maskiert und mit herausgeschnitten wird. Die Perlen der Kette sind somit wieder fast vollzählig. Am Ende entsteht ein Protein, dem zwar die Information eines oder mehrerer Exons fehlt, das aber trotzdem funktionsfähig ist. Um im Bild mit dem Handschuh zu bleiben – er hat ein paar Löcher, aber er wärmt noch.

So in etwa funktioniert der Therapieansatz für die DMD. Manchmal lässt die Natur auch von selbst einige Exons aus. Aus einem Gen können dann auf natürlichem Wege verschieden große funktionsfähige Proteine entstehen – Handschuhe unterschiedlicher Größe. Das machten sich die Forscherinnen bei der HCM zunutze. Sie entdeckten in gesunden und kranken Herzzellen geringe Mengen einer kürzeren, vermutlich funktionsfähigen Variante von cMyBP-C und stellten fest, dass hier die Exons 5 und 6 ausgelassen worden waren. In Herzzellen von an HCM erkrankten Mäusen schalteten sie nun mittels passenden „Molekülpflastern“ diese Exons aus. Daraufhin produzierten die Zellen mehr von der leicht verkürzten cMyBP-C Variante und weniger von der unbrauchbaren abgebrochenen.

Gentaxis für Molekülpflaster

Um mit diesem Ansatz einmal Patienten zu behandeln, müsste ein Medikament aber lebenslang gegeben werden. Die Forscherinnen verpackten deshalb den Bauplan für die „Molekülpflaster“ in eine ungefährliche Virushülle und schleusten diese in die Herzzellen der erkrankten Tiere ein. Die Zellen begannen, die Molekülpflaster selbst herzustellen und auch die Herzleistung der erkrankten Mäuse verbesserte sich deutlich. Allerdings ging der Effekt nach einiger Zeit wieder zurück.

„Wir konnten erstmals zeigen, dass exon skipping im Herzmuskel funktioniert und zu einer Verbesserung der Funktion führt“, sagt Christina Gedicke-Hornung. Die Arbeiten führte sie gemeinsam mit Verena Behrens-Gawlik und weiteren Kollegen am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie (Leiter: Prof. Thomas Eschenhagen) des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf und in Kooperation mit französischen Wissenschaftlern durch.

Originalpublikation:

Rescue of Cardiomyopathy through U7snRNA-Mediated Exon Skipping in Mybpc3-Targeted Knock-in Mice. Gedicke-Hornung et al.; EMBO molecular medicine, (2013).

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Kardiologie, Medizin

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