Krebs: Jagd auf die Dumbo-Gene

29. Mai 2017
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Onkologen haben in letzter Zeit viel von Elefanten und Grönlandwalen gelernt. Die großen und schweren Tiere erkranken trotz gewaltiger Zellteilungsraten überraschend selten an Krebs. Jetzt wird versucht, das Wissen für menschliche Krebspatienten einzusetzen.

„Wäre es nicht faszinierend, Krebserkrankungen zu vermeiden anstatt sie zu therapieren?“, sagt Dr. Joshua Schiffman vom Huntsman Cancer Institute in Salt Lake City. Jede maligne Erkrankung hat zwar ihre Besonderheiten, dem Onkologen zufolge gibt es aber gemeinsame Mechanismen, die sogar artenübergreifend vorkommen. Wissenschaftler fanden heraus, wie sich Tiere vor Neoplasien schützen.

Von Dickhäutern lernen

Eigentlich wäre ja zu erwarten, dass Lebewesen mit steigender Größe, also einer größeren Zahl an Zellen, und steigender Lebenserwartung ebenfalls häufiger Neoplasien entwickeln. Je mehr Zellteilungen stattfinden, desto größer ist auch die Wahrscheinlichkeit, dass eine Zelle entartet. Diese theoretischen Überlegungen spiegeln sich in der Praxis nicht wider – eine Tatsache, die als „Petos Paradoxon“ in vielen Lehrbüchern steht.

 

 

„Beispielweise erkranken Elefanten so gut wie nie an Krebs“, berichtet Schiffman. Dies sei angesichts gewaltiger Zellteilungsraten besonders überraschend. Bei der Geburt bringt ein Elefantenkalb bis zu 100 Kilogramm auf die Waage. Daraus werden im Erwachsenenalter je nach Art zwei bis fünf Tonnen. Zoos berichten von mehr als 80 Jahren Lebenserwartung. Der Forscher wollte mehr wissen und machte sich im Erbgut auf Spurensuche. „Trotz ihrer Körpergröße und ihrer Lebensdauer bleiben Elefanten krebsresistent bei einer Krebsmortalität von 4,81 Prozent“, lautet seine Erkenntnis. Bei Menschen sind es je nach Ethnie und nach Datengrundlage 11 bis 25 Prozent.

Krebsinzidenz

Die Krebsinzidenz steht nicht mit der Körpermasse (respektive Zellenzahl) und der Lebenserwartung in Verbindung. © Joshua D. Schiffman et al.

 

Ein Gen schützt Schwergewichte

Warum Elefanten derart widerstandsfähig sind, liegt Schiffman zufolge in erster Linie an einem Gen namens TP53. Es codiert für p53. DNA-Schäden führen über Umwege zur Anhäufung des Schlüsselproteins in einer Zelle. Es setzt DNA-Reparatur-Mechanismen in Gang, stoppt aber gleichzeitig den Zellzyklus, um eine Art Ruhepause zu schaffen. Gelingt dies nicht, steigt der p53-Spiegel weiter an. Zusammen mit Cofaktoren wird schließlich die Apoptose eingeleitet.

Punktmutationen in TP53 führen zum Funktionsverlust des Proteins. Genau hier wird es interessant. Während Menschen eine Kopie, also zwei Allele, haben, sind es bei Dickhäutern 20 Kopien, also 40 Allele.

Der Effekt lässt sich im Labor veranschaulichen. Bestrahlte Schiffman Lymphozyten mit der gleichen Dosis, gingen 7,17 Prozent aller menschlichen Lymphozyten, aber 14,74 Prozent aller Lymphozyten tierischen Ursprungs zu Grunde. Das Zytostatikum Doxorubicin führte bei 8,10 versus 24,77 Prozent aller Lymphozyten zur Apoptose.

Michael Sulak vom Department of Human Genetics, von der University of Chicago, bestätigt diese Auffassung mit eigenen Experimenten.

Universelle Wächter des Zellzyklus

Wie wichtig intaktes p53 beim Menschen ist, wissen Onkologen nur allzu gut. Beim Li-Fraumeni-Syndrom treten schon in jungen Jahren unter anderem Astrozytome, Leukämien, Knochensarkome, Mammakarrzinome, Plexuskarzinome sowie Weichteilsarkome auf. Humangenetiker finden in sieben von zehn Fällen mutierte TP53-Gene. Auch bei diversen Tumoren im Alter tauchen mitunter Anomalien in TP53 auf. In der Literatur werden vor allem Glioblastoma multiforme, Nasopharynxkarzinome sowie Ösophaguskarzinome genannt. Die Taktik, über kleine Moleküle Cofaktoren zu inhibieren, die p53 abbauen, geht hier nicht auf.

Forscher haben deshalb versucht, über Adenoviren intakte Kopien einzuschleusen. Einzelne Patienten erhielten Advexin (Ladenovec) im Rahmen von Compassionate Use-Programmen. Schließlich zog der Hersteller seinen Zulassungsantrag bei der EMA zurück. Der Ausschuss für Humanarzneimittel hatte fehlende Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit moniert.

Jetzt geht es weiter. Laut clinicaltrials.gov laufen weltweit etliche Studien zur Gentherapie mit Konstrukten aus p53 und Adenoviren. In China wurde Gendicine (rAd-p53) bereits zur Therapie von Kopf-Hals-Karzinomen zugelassen. Meist handelt es sich um Plattenepithelkarzinome.

Darüber hinaus eröffnet Crispr-Cas9 neue Möglichkeiten. Frank Buchholz von der TU Dresden berichtet jetzt, per Genschere sei es theoretisch möglich, 535.327 (88 Prozent) aller bekannten krebsassoziierten Mutationen zu reparieren, auch TP53.

wal

© João Pedro de Magalhães et al.

 

Tiefer tauchen

Sich nur auf dieses Gen zu konzentrieren, wäre aber falsch. Dazu erneut ein Blick in die Fauna. Grönlandwale können über 200 Jahre alt werden und bekommen kaum maligne Erkrankungen. João Pedro de Magalhães aus Liverpool hat ihr Erbgut mit dem Genom von Minkwalen verglichen. Beide Arten leben ähnlich. Nur liegt die Lebenserwartung von Minkwalen bei etwa 50 Jahren.

Grönlandwale haben spezifische Mutationen in  ERCC1– und PCNA-Genen. Beide Abschnitte helfen, Erbgutschäden zu reparieren. Jetzt planen die Forscher, den Effekt beider Gene in Mäusen zu untersuchen. Über diesen Weg lässt sich abschätzen, welche Bedeutung die Anomalien vielleicht bei Menschen haben.

59 Wertungen (4.58 ø)
Forschung, Medizin, Onkologie

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9 Kommentare:

Gast
Gast

#7 Vielleicht wäre das auch besser für den Erdball

#9 |
  1
Medizinisch-Technischer Assistent

@1#: Sie hatten noch nie Krebs oder sonst eine chronische Erkrankung, oder?
Ich hatte Krebs und seit Kindheit eine chronische Erkrankung.
Entschuldigung, aber wenn man nur mit einem von beidem Erfahrung hat und wüsste, was Leid ist, stellt man so dämliche Fragen nicht.
Ich beglückwünsche Sie zu Ihrer Gesundheit, offenbar haben Sie noch nie Schmerztabletten benötigt oder diese ausgehalten oder irgendwelche Therapien über sich ergehen lassen, um schlimmeres Leid zu vermeiden. Betreiben Sie eigentlich z. B. Mundpflege oder überlassen Sie Ihre Zähne auch der normalen Evolution? Jeder weiß, diese Liste wäre unendlich fortzuführen.

#8 |
  5
Gast
Gast

Wäre der Mensch nicht so neugierig, würden wir noch auf den Bäumen leben und hätten eine Lebenserwartung von ca. 20 Jahren.

#7 |
  2
Gianni Bec
Gianni Bec

Hallo,
der Beitrag hölrt sich fasziniert an, ja wenn … die Lösung so einfach wäre … wie Unsere – wissenschaftlich geprägte Medizin uns immer wieder bei jeder Gelegenheit weismachen will, Krebs sei besiegbar. Doch ich glaube nicht nur, sondern ich bin auvh davon überzeugt, daß das Thema nur eine Thema + Wort – Begriffsbezeichnung eigentlich ist, was eigentlich ein volkommener Schlüssel – Wortschlüsselbegriff nur ist. Denn die Lösung ist der Schlüssel … und genau Diesen gilt es zu finden, um den Lösungsschalter in der jeweiligen Zelle sich in die Richtige Richtung zu bewegen.

#6 |
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stute.Wolfgang
stute.Wolfgang

ich denke, der “kleine ” Unterschied zum Menschen dürfte seien ,dass die Psychoonkologie wohl nicht die entscheidende Rolle spielt ;wobei ich den Elefanten nicht ihre Gefühlswelt absprechen möchte .

#5 |
  5
Diätassistent

Artgerechte Ernährung scheint sich auszuzahlen ;-)

#4 |
  4
Gast
Gast

@1: Fast die gesamte wissenschaftliche Medizin tut nichts anderes als “evolutionsbiologische Vorgänge zu bremsen” bzw. zu beschleunigen – also zu manipulieren. Jede Behandlung etwa mit Antibioticis bekämpft die Evolution von Bakterien; jede Krebsbehandlung eliminiert pathologisch veränderte Zellen; jede Operation greift in die “normalen Vorgänge”, die eventuell zum Tode des Individuums führen, ein…

#3 |
  2
Anja
Anja

Wie sieht das so generell im Tierreich aus? Wie hoch ist da die Krebsmortalität? Unterschied Wildnis/menschliche Umgebung? Vielleicht rauchen und saufen Elefanten auch einfach zu wenig.

Wie war das noch gleich? Nur 15 % aller deutschen Frauen und 7 % aller deutschen Männer halten sich an die 5-Portionen-Gemüse/Obst-am-Tag-Regel? Helmut Schmidt ist so jedenfalls rauchend 96 Jahre alt geworden. Bei ihm gab es – laut einem Interview mit seiner Frau Loki – morgens, mittags und abends Obst und Gemüse.

#2 |
  4
Gast
Gast

Jürgen Schwertner

Forschung ist faszinierend, aber muss man ständig versuchen, normale evolutionsbiologischen Vorgänge zu bremsen?

#1 |
  13


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