CED: Auf den Spuren des Crohn-Proteins

11. Mai 2017
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Colitis ulcerosa und Morbus Crohn – in Deutschland leiden rund 300.000 Menschen an diesen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Forscher konnten nun einen wichtigen Hebel identifizieren, der mitverantwortlich dafür ist, dass die Darmschleimhaut nicht ausheilt.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa sind nicht leicht zu therapieren und gehen mit zum Teil schweren Einbußen der Lebensqualität einher. Immer noch ist nur unzureichend geklärt, wie die Erkrankungen entstehen und welche Faktoren ihren Ausbruch verursachen.

„Wahrscheinlich führt eine Kombination aus genetischen Veränderungen und Umweltfaktoren zu einer unkontrollierten Immunreaktion im Darm“, sagt Samuel Huber, Forschungsgruppenleiter an der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf. „Aufgrund von Barrieredefekten dringen Mikroben in die Darmschleimhaut ein und verstärken die Entzündung. Und die Entzündung verstärkt dann die Barrieredefekte. Es entsteht ein Teufelskreis.“

Bisher keine Heilung in Sicht

Da chronisch-entzündliche Darmerkrankungen bislang nicht heilbar sind, zielen alle Therapiemaßnahmen darauf ab, die Beschwerden der CED-Patienten zu verringern und den Entzündungsprozess zu stoppen. Glukokortikoide sind dabei die wichtigsten Medikamente. Wenn sie nicht ausreichen, um die Patienten in eine Remission zu bringen, werden Immunsuppressiva oder TNF-alpha-Blocker gegeben.

Aber selbst von den bisher potentesten Medikamenten profitiert nur ein Teil der CED-Patienten. Vielleicht können die anderen Erkrankten aber zukünftig auf eine neue Behandlungsoption hoffen: Denn Huber und seine Kollegen sind einem Mechanismus auf die Spur gekommen, der bei CED-Patienten die Entzündung in der Darmschleimhaut aufrechterhält. Wie die Forscher in einem Artikel in der Fachzeitschrift Science mitteilen, scheint der Botenstoff Interleukin-22 (IL-22) seine Schutzfunktion bei CED-Patienten nicht mehr auszuüben, weil er durch ein anderes Molekül ausgeschaltet wird.

Unterschätzter Gegenspieler?

„IL-22 wird von Immunzellen produziert und fördert die Wundheilung, indem es die Zellteilung und die Produktion von antimikrobiellen Peptiden fördert“, erklärt Huber. „Auch bei CED-Patienten in einer aktiven Phase lassen sich große Mengen an IL-22 in der Darmschleimhaut nachweisen“. Doch aus bisher unbekannten Gründen, so Huber, könne IL-22 seine protektive Aufgabe bei den Erkrankten nicht erfüllen und das Darmgewebe bliebe entzündet. Aus Tierversuchen ist schon seit einiger Zeit bekannt, dass IL-22 einen Gegenspieler besitzt. Das Interleukin-22-Bindeprotein (IL-22BP) wird von dendritischen Zellen produziert und sorgt bei Mäusen dafür, dass das regenerative Programm gestoppt wird, sobald die Wundheilung abgeschlossen ist.

Das Team um Huber wollte deshalb im Rahmen ihrer Studie herausfinden, welche Rolle IL-22BP bei CED-Patienten spielt. Die Forscher entnahmen Patienten, die an Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa litten, Gewebeproben aus dem Darm und bestimmten die Mengen von IL-22 und IL-22BP. Befanden sich die Probanden in einer akuten Phase ihrer Erkrankung, wies das Gewebe im Vergleich zu Proben von gesunden Menschen hohe IL-22-Konzentrationen auf. Interessanterweise war bei den CED-Patienten die Konzentration von IL-22BP ebenfalls leicht erhöht und nicht niedriger, wie die Forscher es erwartet hatten.

IL-22BP (rot) wird bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa in entzündeten Darmarealen verstärkt produziert. © S. Huber

IL-22BP (rot) wird bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa in entzündeten Darmarealen verstärkt produziert. © S. Huber

Als Huber und sein Team die einzelnen Zellpopulationen im Gewebe genauer analysierten, machten sie eine weitere Entdeckung: Das zusätzliche IL-22BP wird nicht von dendritischen Zellen hergestellt, sondern von T-Zellen. „Zu Beginn der Entzündung produzieren T-Zellen nicht nur IL-22 sondern offenbar auch IL-22BP. Es bindet IL-22 und setzt dieses außer Gefecht“, sagt Huber.

Effektiv: TNF-alpha Blockade

„Die Entzündung kann nicht abklingen und wird chronisch.“ In weiteren Experimenten mit Mausmodellen für CED konnten er und seine Mitarbeiter bestätigen, dass IL-22 diese Tiere nur dann vor einer chronischen Darmentzündung bewahrt, wenn kein aus T-Zellen stammendes IL-22BP vorhanden ist. „Wenn kein IL-22 da war, wurden die Mäuse krank, egal, ob ihre T-Zellen IL-22BP produzierten oder nicht“, berichtet Huber. „War dagegen IL-22 vorhanden, blieben die Mäuse nur gesund, wenn ihre T-Zellen kein IL-22BP herstellen konnten.“

Die Blockade des Tumornekrosefaktors-alpha (TNF-alpha) gilt derzeit als effektivste Therapie bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung. TNF-alpha ist ein wichtiger Signalstoff, der bei Entzündungen ausgeschüttet wird und die Aktivität verschiedener Immunzellen regelt. Um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen TNF-alpha und IL-22BP besteht, untersuchten Huber und sein Team Gewebeproben von CED-Patienten, die mit TNF-alpha-Blockern behandelt wurden. Bei Patienten, die auf diese Therapie ansprachen, stellten die T-Zellen wenig IL-22BP her. Bei den Patienten dagegen, bei denen der TNF-alpha-Blocker keine Wirkung erzielte, zeigte sich eine hohe IL-22BP-Produktion durch T-Zellen.

Weniger Nebenwirkungen durch direkten Angriff?

„TNF-alpha-Blocker drosseln vermutlich auf indirekte Weise die Produktion von IL-22BP in den T-Zellen. Warum das aber nicht bei allen Patienten funktioniert, wissen wir noch nicht“, sagt Huber. Da TNF-alpha-Blocker nicht nur gegen IL-22BP wirken, sondern auch andere Funktionen der Immunabwehr unterdrücken, erhöht ihr Einsatz das Risiko für Infektionskrankheiten.

Huber schlägt deshalb vor, IL-22BP direkt anzugreifen. Doch auch dieser Ansatz birgt Gefahren: „Wenn man das Molekül im gesamten Körper ausschalten würde, also auch das IL-22BP aus den dendritischen Zellen, könnte sich dadurch das Tumorrisiko für die Patienten erhöhen“, befürchtet Huber. „Wir müssen deshalb noch besser die Regulationsmechanismen von IL-22 und IL-22BP verstehen, damit wir das aus den T-Zellen stammende IL-22BP gezielt angreifen können.“

Gehemmter Schutzmechanismus

Andere Experten sind von der neuen Veröffentlichung begeistert: „Das ist eine tolle Studie, weil die Ergebnisse nicht nur mithilfe von Mausmodellen gewonnen wurden, sondern auch am Patienten bestätigt wurden“, sagt Jan Wehkamp, Leiter der Forschergruppe Mucosale Verteidigung an der Abteilung Innere Medizin des Universitätsklinikums Tübingen.

Seiner Ansicht untermauern die Daten weiter die Hypothese, dass Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa komplexe Barriereerkrankungen sind, bei denen der Botenstoff IL-22, der in der Barriere den Schutzmechanismus gegen eindringende Mikroben steuert, durch IL-22BP gehemmt wird. Durch die Blockade, so Wehkamp, würden beispielsweise weniger protektive antimikrobielle Peptide wie zum Beispiel Defensin-2 produziert und schädliche Bakterien könnten tiefer in die Darmschleimhaut eindringen.

Großer Bedarf an weiteren Medikamenten

„Es schon seit schon seit Jahren bekannt, dass bei Morbus Crohn-Patienten die Bildung von Defensin-2 nicht richtig funktioniert, die Studie von Huber und seinem Team liefert nun eine weitere plausible Erklärung für diese Beobachtung“, sagt Wehkamp. „IL-22BP blockiert IL-22, was wiederum dazu führt, dass protektive Abwehrmoleküle wie Defensin-2 nicht richtig gebildet werden können.“

Neben der von Huber vorgeschlagenen Hemmung von IL-22BP, so der Mediziner, könnten auch Defensin-2 und andere IL-22-abhängige Moleküle direkt den Schutzmechanismus in der Darmschleimhaut wieder aktivieren. Hätten diese Therapieansätze Erfolg, wären sie eine wichtige Ergänzung zu den bisher zugelassenen Arzneien. „Wir brauchen nach wie vor dringend neue Medikamente, mit denen wir auch die vielen therapieresistenten Patienten besser als bislang behandeln können“, findet Wehkamp. „Denn jede dauerhafte Entzündung schränkt nicht nur die Lebensqualität der Betroffenen ein, sondern erhöht auch das Risiko von Darmkrebs erheblich.“

 

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5 Kommentare:

Gast
Gast

Er “Versteh(t) den Beitrag nicht!” und Sie werter Herr Dr. med produzieren sich überheblich, na prima, dann ist ja alles in bester Ordnung. Trotzdem danke ich vielmals und sicher auch der von Ihnen “aufgeklärte” Gast für ihre Anteilnahme.

#5 |
  0

@ Anonymer Gast #1: Sie kommen mir ja vielleicht superschlau daher? Während Thorsten Braun als kompetenter DocCheckNews-Autor einen ungeheuer komplizierten medizinischen Sachverhalt detailliert und sachkundig ausbreitet, produzieren Sie sich mit dümmlich und unreflektiert verlinkter Sekundärliteratur.
Ich bin mir sicher, dass Sie weder
1. Science. 2016 Oct 21;354(6310):358-362.
“A pathogenic role for T cell-derived IL-22BP in inflammatory bowel disease.” von Pelczar P. … Huber S. et al. – Abstract – Intestinal inflammation can impair mucosal healing, thereby establishing a vicious cycle leading to chronic inflammatory bowel disease (IBD). However, the signaling networks driving chronic inflammation remain unclear. Here we report that CD4+ T cells isolated from patients with IBD produce high levels of interleukin-22 binding protein (IL-22BP), the endogenous inhibitor of the tissue-protective cytokine IL-22. Using mouse models, we demonstrate that IBD development requires T cell-derived IL-22BP. Lastly, intestinal CD4+ T cells isolated from IBD patients responsive to treatment with antibodies against tumor necrosis factor-α (anti-TNF-α), the most effective known IBD therapy, exhibited reduced amounts of IL-22BP expression but still expressed IL-22. Our findings suggest that anti-TNF-α therapy may act at least in part by suppressing IL-22BP and point toward a more specific potential therapy for IBD.
noch
2. “Elevated levels of Bcl-3 inhibits Treg development and function resulting in spontaneous colitis” von Sonja Reißig…Nadine Hövelmeyer et al. Nature Communications 8, Article number: 15069 (2017) doi:10.1038/ncomms15069 – Published online: 28 April 2017
“Abstract – Bcl-3 is an atypical NF-κB family member that regulates NF-κB-dependent gene expression in effector T cells, but a cell-intrinsic function in regulatory T (Treg) cells and colitis is not clear. Here we show that Bcl-3 expression levels in colonic T cells correlate with disease manifestation in patients with inflammatory bowel disease. Mice with T-cell-specific overexpression of Bcl-3 develop severe colitis that can be attributed to defective Treg cell development and function, leading to the infiltration of immune cells such as pro-inflammatory γδT cells, but not αβ T cells. In Treg cells, Bcl-3 associates directly with NF-κB p50 to inhibit DNA binding of p50/p50 and p50/p65 NF-κB dimers, thereby regulating NF-κB-mediated gene expression. This study thus reveals intrinsic functions of Bcl-3 in Treg cells, identifies Bcl-3 as a potential prognostic marker for colitis and illustrates the mechanism by which Bcl-3 regulates NF-κB activity in Tregs to prevent colitis.”
auch nur annähernd formal und inhaltlich korrekt übersetzen, geschweige denn interpretieren können.
Bcl-3 ist ein Gen-Locus, der chronisch-entzündliche Darmkrankheiten (CED) triggern kann und wäre damit zunächst nur ein prognostischer Marker für eine Kolitis. Von einer möglichen Gen-Fähren- oder gar einer Gen-Ersatz-Therapie sind wir allerdings noch meilenweit entfernt. Eine große Arbeits- und Fleiß-Aufgabe, an der Sie, Gast #1, sich aus dem Dunkel der Anonymität kommend sicherlich nicht beteiligen wollten, oder? MfG

#4 |
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Gast
Gast

Die traditionelle chinesische Medizin hat gute Therapeutika gegen Morbus Crohn, sofern man in der Lage ist diese Art der “Kräutermedizin” richtig anzuwenden

#3 |
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Christian70
Christian70

Lieber Vorschreiber,

natürlich klingt der Bericht der Arbeitsgruppe aus München und Mainz herrlich. Aber man kann eben ein Gen nicht ausschalten, sondern es Bedarf dort nun einer Vielzahl langjähriger Versuchsreihen und Studien. Und wenn dann eine adäquate Lösung erzielt wurde, dient sie auch nicht als mögliche Anwendung für jeden Erkrankten. Dieses Krankheitsbild stellt such häufig so unterschiedlich dar, dass jeder noch so kleine Funke für die Betroffenen einen Strohhalm zu greifen bietet.

#2 |
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Gast
Gast

Versteh den Beitrag nicht – seit kurzem gibt’s das Verursacher-Protein und jetzt der alte Text?
Hier der Link:
https://www.gesundheitsstadt-berlin.de/krebsgen-als-ursache-chronischer-darmentzuendungen-entlarvt-11315/

#1 |
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