Pankreas-Ca.: Neuer Metastasen-Entschleuniger

23. Februar 2017
Teilen

Beim Pankreaskarzinom entstehen sehr früh Metastasen in der Leber. Biologen haben herausgefunden, wie sich deren Entstehung deutlich verlangsamen lässt. Neue Wirkstoffe sollen die Bildung der Lebermetastasen verhindern und die Prognose der Patienten verbessern.

Für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die Prognose nach wie vor sehr schlecht. Nur fünf bis zehn Prozent der Betroffenen überleben die ersten fünf Jahre. Der Grund: Bei rund 80 Prozent aller Pankreaskarzinom-Patienten haben sich zum Zeitpunkt der Diagnose schon Metastasen in anderen Organen ausgebreitet; meist passiert das in der Leber. In den vergangenen Jahren haben Forscher herausgefunden, dass sich die Tochtergeschwülste in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung bilden können. Schon Tumorzellen, die nur wenig entartet sind, setzen offenbar Signalstoffe wie das Protein TIMP1 frei, die in der Leber eine so genannte prämetastatische Nische schaffen und auf diese Weise das Organ empfänglich für die Ansiedlung von Krebszellen machen. Finden Ärzte bei Patienten im Blut oder Pankreasgewebe hohe Werte für TIMP1, ist das fast immer mit einer schlechten Prognose verbunden.

Nun konnte ein Forscherteam der Technischen Universität München den Mechanismus entschlüsseln, mit dem TIMP1 dafür sorgt, dass in der Leber eine prämetastatische Nische entsteht. Wie die Wissenschaftler um Achim Krüger in einem Artikel in der Zeitschrift Gastroenterology berichten, aktiviert TIMP1 die hepatischen Sternzellen, indem es an das auf diesen Zellen sitzende Rezeptorprotein CD63 andockt. Im Tierexperiment konnten Krüger und seine Mitarbeiter zeigen, dass sich die Metastasenbildung in der Leber deutlich verlangsamt, wenn die Wechselwirkung zwischen TIMP1 und CD63 unterbrochen wird.

TIMP1 schaltet Proteasen aus

Der Münchener Molekularbiologe ist den Funktionen von TIMP1 schon seit mehr als 20 Jahren auf der Spur. Damals dachte man noch, dass TIMP1 als Vorlage für Krebsmedikamente dienen könnte, da es Proteasen hemmen kann. Diese Enzyme machen es Krebszellen möglich, invasiv in das umliegende Gewebe einzudringen. „TIMP1 sollte eigentlich das Wachstum von Krebszellen stoppen, stattdessen fördert es die Entstehung von Metastasen“, berichtet Krüger, Leiter einer Forschungsgruppe am Institut für Molekulare Immunologie und Experimentelle Onkologie der TU München. „Alle klinischen Prüfungen mit Proteaseblockern Ende der 90er-Jahre scheiterten, weil die Komplexität des Wechselspiels von Proteasen und ihren Inhibitoren noch nicht ausreichend bekannt war.“

Seitdem haben Krüger und andere Wissenschaftler in vielen Studien TIMP1 untersucht und verstehen sein scheinbar paradoxes Verhalten immer besser. „TIMP1 wird eigentlich als krebshemmender Gegenspieler der Proteasen produziert. Ein Teil der TIMP1-Moleküle gerät jedoch auf Abwege und wandert über den Blutstrom in die Leber ein, wo er den Boden für die Ansiedlung von Krebszellen bereitet“, erklärt Krüger. Für die Tierexperimente ihrer aktuellen Studie verwendete Krügers Team genetisch veränderte Mäuse, die sehr anfällig für Pankreaskarzinome sind. Diese Tiere durchlaufen zuerst verschiedene Stadien einer chronischen Pankreatitis, entwickeln dann eine gutartige Neoplasie und schließlich ein invasives Karzinom. Die Forscher fanden bei allen Krankheitsbildern erhöhte Werte für TIMP1 sowohl im Pankreasgewebe selbst als auch im Blut der Mäuse. Die TIMP1-Werte waren umso höher, je stärker die Zellen in der Bauchspeicheldrüse entartet waren.

Entartungsgrad korreliert mit Aktivierung der hepatischen Sternzellen

Auch die Anzahl der aktivierten Sternzellen in der Leber der Tiere wuchs mit zunehmender Veränderung der Pankreaszellen und korrelierte mit der Erhöhung der TIMP1-Werte. Bei Mäusen dagegen, bei denen die Forscher die TIMP1-Produktion mithilfe gentechnischer Methoden ausgeschaltet hatten, entwickelten sich zwar Pankreaskarzinome, aber die Aktivierung der hepatischen Sternzellen blieb aus. Auch bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenentzündung oder -krebs fanden die Forscher diese Muster: Je maligner die Veränderungen im Pankreas der Betroffenen waren, desto mehr TIMP1 fand sich im Blut und im Gewebe und desto stärker waren die hepatischen Sternzellen aktiviert.

In Experimenten mit humanen Sternzellen konnte das Team um Krüger die weiteren molekularen Schritte aufdecken, die zur Bildung der prämetastatischen Nischen führen: TIMP1 bindet an das Rezeptorprotein CD63 und schaltet so die hepatischen Sternzellen scharf. Im Inneren der Zellen wird durch diese Aktivierung eine spezielle Signalkaskade ausgelöst. Sie sorgt dafür, dass die hepatischen Sternzellen das Protein SDF-1 ausschütten, mit dessen Hilfe neutrophile Granulozyten angelockt werden. „Diese Veränderungen schaffen die idealen Bedingungen dafür, dass Krebszellen einwandern und wachsen können“, sagt Krüger. „Das passiert offenbar bereits, ehe die Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse bösartig werden.“ Dadurch, so der Forscher, lasse sich erklären, warum sich das Pankreaskarzinom so schnell ausbreite.

Gezielter Angriff auf Rezeptorprotein mindert Metastasenbildung

Doch diese Veränderungen müssen nicht auftreten: Bei Mäusen mit einem Pankreaskarzinom gelang es Krüger und seinen Mitarbeiter bereits, die Aktivierung der hepatischen Sternzellen zu unterbinden. Für diesen Zweck schalteten sie die Funktion des Rezeptorproteins CD63 oder der nachfolgenden Signalkaskade aus. Dadurch verringerte sich die Empfänglichkeit der Leber für Metastasen um 70 Prozent. Die Forscher arbeiten derzeit an Möglichkeiten, die Bindung von TIMP1 an CD63 zu verhindern, bevor prämetastatische Nischen entstehen. „Die Schwierigkeit daran ist, dass TIMP1 zugleich wichtige Funktionen erfüllt“, sagt Krüger. „Würde man TIMP1 einfach unterdrücken, hätte das wahrscheinlich zur Folge, dass sich Krebszellen schneller ausbreiten könnten.“

Bildung der prämetastastischen Nischen in der Leber begünstigt Ansiedlung von Krebszellen. © A. Krüger

Bildung der prämetastastischen Nischen in der Leber begünstigt Ansiedlung von Krebszellen. © A. Krüger

Das Ziel der Forscher ist es deshalb eine Substanz zu finden, die proteasehemmende Wirkung von TIMP1 erhält, aber die Bindung an CD63 verhindert. Verläuft die Suche erfolgreich, könnte das Teil eines neuen vielversprechenden Therapieansatzes sein, mit dem die frühe Metastasierung des Pankreaskarzinoms in die Leber unterdrückt werden könnte. Künftige Studien sollen außerdem zeigen, ob TIMP1 als Biomarker geeignet ist, um Pankreatitis-Patienten mit einem hohen Risiko für ein Pankreaskarzinom zu identifizieren.

Mediziner hoffen auf neue Therapieoptionen

Auch Mediziner hoffen, dass die Ergebnisse der aktuellen Studie zur Entwicklung von wirkungsvolleren Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs beitragen können: „Wenn sich die von TIMP1 und CD63 vermittelte Aktivierung der hepatischen Sternzellen verhindern ließe, wären die Chancen groß, dass die Metastasierung langsamer abläuft “, sagt Ihsan Ekin Demir, Facharzt für Viszeralchirurgie am Klinikum rechts der Isar der TU München.

Bislang gibt es für Patienten mit einem metastasierenden Pankreaskarzinom nur die palliative Chemotherapie, die das Überleben der Betroffenen nur um wenige Monate verlängert. Um die durchschnittliche Überlebenszeit zu verlängern setzt der Chirurg seine Hoffnungen nicht auf eine verbesserte Diagnostik: „Im Gegensatz zu anderen Krebsarten schafft das Pankreaskarzinom schon sehr früh eine aggressive Mikroumgebung für den Weg aus dem Organ, so dass selbst gute Screening-Programme die Gesamtprognose vermutlich nur wenig verbessern würden“, sagt Demir.

Mutiertes Gen fördert unkontrollierte Zellteilung

Er wünscht sich stattdessen bessere Therapieansätze und sieht hier schon Licht am Ende des Tunnels: „In den vergangenen Jahren haben Forscher das Genom vieler Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sequenziert. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass 95 Prozent der Betroffenen eine Mutation des für die Regulation der Zellteilung wichtigen KRAS-Gens aufweisen und diese Mutation mit einer schlechten Prognose assoziiert ist.“ KRAS, so Demir, könne deshalb beim Pankreaskarzinom schon bald ein wichtiger Angriffspunkt für zielgerichtete Medikamente werden.

Auch Inhibitoren des Checkpoint-Rezeptors PD-1, wie sie schon beim Melanom und Bronchialkarzinom erfolgreich zum Einsatz kämen, würden seit kurzem auch bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet. Demir ist deshalb optimistisch und geht davon aus, dass sich in den kommenden zehn Jahren die durchschnittlichen Überlebenszeiten der an einem Pankreaskarzinom leidenden Menschen spürbar verlängern werden.

110 Wertungen (4.77 ø)
Forschung, Medizin, Onkologie

Die Kommentarfunktion ist nicht mehr aktiv.



Copyright © 2017 DocCheck Medical Services GmbH
Sprache:
DocCheck folgen: