Ocrelizumab: Eine Einschätzung der DGN

19. Januar 2017
Teilen

Der monoklonale Antikörper Ocrelizumab kann das Voranschreiten einer primär progredienten Multiplen Sklerose (PPMS) verzögern. Erwartet wird eine Marktzulassung noch in diesem Jahr. Doch was kann die Substanz? Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie bewertet kritisch.

Mit Ocrelizumab steht bald eine Therapieoption zur Verfügung, die das Fortschreiten der primär progredienten Multiplen Sklerose (MS) nachweislich verlangsamt. Die Substanz reduziert die Zahl der Läsionen im Gehirn und bremst die Krankheitsprogression, wie die jetzt veröffentlichten Ergebnisse der ORATORIO-Studie belegen.

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) ordnen die Bedeutung der Ergebnisse ein. Finanziert wurde die ORATORIO-Studie durch das Pharmaunternehmen Hoffmann-La Roche und in Absprache mit dem Führungskommitte der Studien OPERA 1 und 2 entwickelt.

Zerstörung von B-Zellen als Schlüsselfunktion

„Das ist ein erster Fortschritt, denn der humane monoklonale Antikörper gegen B-Lymphozyten ist das erste Medikament, das überhaupt eine Wirkung bei primär progredientem Verlauf der MS zeigt“, kommentiert Professor Ralf Gold, Direktor der Neurologischen Klinik der Universität Bochum. Ocrelizumab zerstört B-Zellen, die eine Schlüsselrolle bei der Entstehung typischer MS-Herde im zentralen Nervensystem spielen.

Das Repertoire an Arzneimitteln gegen Multiple Sklerose wächst. Einige neue Substanzen stehen derzeit in klinischen Studien auf dem Prüfstand. Für Ocrelizumab hatten sich schon im Herbst 2016 positive Ergebnisse abgezeichnet. Die Studien OPERA 1 und 2 untersuchten die Wirksamkeit von Ocrelizumab beim schubförmig-remittierenden Verlauf, ORATORIO testete den Antikörper bei der primär progredienten Verlaufsform der MS gegen Placebo.

Bei etwa zehn Prozent der MS-Patienten verschlechtern sich die neurologischen Ausfälle und die körperliche Behinderung ab Diagnose kontinuierlich. Bisher stand für die primär progrediente MS (PPMS) kein spezifisches Medikament zur Verfügung. „Wir konnten nachweisen, dass Ocrelizumab auch bei dieser Verlaufsform wirksam ist“, sagt Professor Hans-Peter Hartung, Direktor der Klinik für Neurologie der Universität Düsseldorf und Co-Autor der ORATORIO-Studie.

Behandlung: Alle 24 Wochen, für mindestens 120 Tage

Dem internationalen Team um Prof. Dr. Xavier Montalban von der Vall-d’Hebron-Universität in Barcelona gelang es, 732 Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) in die ORATORIO-Studie einzuschließen. Sie erhielten, randomisiert im Verhältnis 2:1, entweder Ocrelizumab (600 mg) oder Placebo als Infusion. Die Behandlung erfolgte alle 24 Wochen über einen Zeitraum von mindestens 120 Wochen. Primärer Endpunkt war eine Krankheitsprogression, die bei Kontrolle nach zwölf Wochen persistierend war, gemessen auf der Standardskala EDSS (Expanded Disability Status Scale), welche MS-bedingte Behinderungen systematisch erfasst.

In der Ocrelizumab-Gruppe verzeichneten die Forscher bei 32,9 Prozent der Patienten eine Krankheitsprogression, in der Placebo-Gruppe bei 39,3 Prozent. Die Hazard Ratio, also das prozentuale Risiko fortschreitender Behinderung, lag bei 0,76 und sprach damit für Krankheitsstabilisierung (95 Prozent-Konfidenzintervall: 0,59 bis 0,98). Unter Ocrelizumab verschlechterte sich auch der Zustand von weniger Patienten nach 120 Wochen im 25-Meter-Gehtest: 55,1 versus 38,9 Prozent. Gering waren hingegen die Unterschiede in der Lebensqualität, die mittels SF36-Fragebogen erfasst wurden.

„Es ist noch zu früh, von einem Durchbruch zu reden“

An der ORATORIO-Studie haben jüngere Patienten zwischen 18 und 55 Jahren teilgenommen, deren PPMS-Diagnose weniger als zehn Jahre zurücklag und die im Liquor Entzündungszeichen zeigten. Sie wiesen zu Beginn der Studie EDSS-Scores zwischen 3,0 und 6,5 auf. Patienten, die zuvor mit B-Zell-Therapien und anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt worden waren, wurden aus der Studie ausgeschlossen.

„Damit blieb eine quasi positiv selektierte Subgruppe von Patienten übrig“, betont Gold. Ocrelizumab sei zwar eine Innovation, aber es sei noch zu früh, um von einem Durchbruch bei der Therapie der progredienten Multiplen Sklerose zu sprechen, so der Neurologe. „Der therapeutische Effekt von Ocrelizumab bei PPMS ist geringer als bei schubförmig-remittierenden Verlaufsformen. Aber immerhin: Wir können in Zukunft Patienten mit primär progredienter MS erstmals überhaupt ein wirksames Medikament anbieten.“

Rolle der B-Zellen wurden bisher unterschätzt

Es bleibt momentan abzuwarten mit welchen Kommentaren oder auch Einschränkungen ein Zulassungstext versehen sein wird. Analogieschlüsse für andere B-Zell-depletierende Therapien entsprechen weiterhin einer Nutzung im Off-label-Bereich.

Ocrelizumab ist ein gegen B-Lymphozyten gerichteter monoklonaler Antikörper (Anti-CD20) und eine Variante des Krebs- und Rheumamedikaments Rituximab. Die meisten MS-Medikamente richten sich gegen T-Zellen. Die Rolle der B-Zellen wurde lange unterschätzt, bis monoklonale CD20-Antikörper, die selektiv B-Zellen zerstören, in klinischen Studien eine Wirksamkeit auf die Entzündungsaktivität bei der MS zeigten.

„Die Wirksamkeit von Ocrelizumab belegt, dass B-Zellen auch an der Pathogenese der primär progressiven Multiplen Sklerose beteiligt sind und dass die B-Zell-vermittelte Entzündung eine direkte oder indirekte Rolle bei der Neurodegeneration spielt“, erklärt Hartung.

Wenige Fälle von Tumoren beschrieben

Insgesamt wurde in allen drei Studien Ocrelizumab gut vertragen, es traten keine schwerwiegenden Infektionen auf. Allerdings wurden einige wenige Fälle von Tumoren beschrieben, diese traten häufiger in den Ocrelizumab-Armen auf. In der ORATORIO-Studie kam es bei 2,3 Prozent der Patienten zu Krebserkrankungen, insbesondere Brustkrebs, gegenüber 0,8 Prozent in der Placebo-Gruppe.

„Dies könnte theoretisch Ausdruck einer verminderten Immunüberwachung des Körpers nach B-Zell-Depletion sein“, sagt Gold. Ob die Tumorentwicklung ein Sicherheitssignal darstellt, müsse die sorgfältige Beobachtung nach Zulassung zeigen, ergänzt Hartung. In ORATORIO kam es unter Ocrelizumab auch zu vermehrten Atemwegsinfektionen und Herpes-simplex-Infektionen. Die Zulassung der Substanz durch die europäische Zulassungsbehörde wird in diesem Jahr erwartet.

 

Anmerkung der Redaktion: Ocrelizumab wurde in den vergangenen Jahren schon häufiger kontrovers disktuiert. Bereits 2012 berichtete DocCheck über Studien, in denen Ocrelizumab im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis und Lupus erythematodes sowie Multipler Sklerose untersucht worden war. Besonders der potenzielle Einsatz von Ocrelizumab bei Gelenkrheumatismus und Lupus erythematodes hinterließ damals negative Schlagzeilen: Nach mehreren Todesfällen in den Phase-III-Studien stellte La Roche die Tests ein. Studien mit MS-Patienten wurden allerdings fortgesetzt. Auch hier kam es im Rahmen einer 2011 veröffentlichten Studie zu einem Zwischenfall: Ein Studienteilnehmer starb an den Folgen eines SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom). Ob Ocrelizumab dabei eine entscheidenen Rolle spielte, blieb unklar.

 

Originalpublikationen:

Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis
Stephen L. et al.; The New England Journal of Medicine, doi: 10.1056/NEJMoa1601277; 2017

Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis
Xavier Montalban et al.; The New England Journal of Medicine, doi: 10.1056/NEJMoa1606468; 2017

26 Wertungen (4.38 ø)

Die Kommentarfunktion ist nicht mehr aktiv.

1 Kommentar:

Dr Claudia Tullius
Dr Claudia Tullius

Ocrelizumab ist der weiterentwickelte “humanisierte” monoklonale Antikörper von Rituximab (chimär). Er ist der molekulare und kommerzielle Nachfolger von Rituximab und für die selben Indikationen anwendbar.

Für den Einsatz von Rituximab bei MS gab es sehr erfolgsversprechende Daten bis zu Phase II; Phase III wurde nicht mehr durchgeführt, weil
Rituximab aus dem Patent lief, so dass man Ocrelizumab forcierte.

Erwartungsgemäss sollte ja der humanisierte AK sicherer und verträglicher sein als Rituximab (Mabthera), für das über viele Jahre sehr umfangreiche Erfahrungen zu Wirksamkeit und Sicherheit z. B. bei Rheumatoider Arthritis vorliegen.
In der Ocrelizumab-Phase II wurden aber gerade bei der Behandlung von RA und Lupus E so schwere Zwischenfälle berichtet, dass es zum Abbruch bei diesen Indikationen führte!

Ein Schelm der Böses dabei denkt…die Studien bei MS wurden weitergeführt, offiziel wurde Rituximab bei MS ja nie zugelassen…

Viele MS-Patienten erhielten Rituximab im In- und Ausland in der Zwischenzeit off-label; dies wird nach Ocrelizumab Zulassung kaum möglich sein wird: zu Lasten der Patienten, aber auch der Krankenkassen, da die Behandlung des dann zugelassenen Antikörpers sicherlich 10x so teuer sein wird!

https://neuroimmunology.wordpress.com/2011/11/03/rituximab-vs-ocrelizumab-in-multiple-sclerosis/

https://neuroimmunology.wordpress.com/2011/03/27/the-shameful-story-of-rituximab-in-multiple-sclerosis/

#1 |
  0
Copyright © 2017 DocCheck Medical Services GmbH
Sprache:
DocCheck folgen: