MS-Therapie: Der Signalweg ist das Ziel

12. Dezember 2016
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Es gibt neue Erkenntnisse bei der Behandlung von Multipler Sklerose. Forscher haben nun herausgefunden, wann bestimmte T-Zellen pathogen werden. Dadurch lässt sich erklären, warum manche Behandlungsansätze nicht wirken.

T-Zellen sind ein wichtiger Teil des Immunsystems. Sie können aber nicht nur Krankheitserreger ausschalten, sondern auch selbst zu einer Gefahr werden. Forscher haben einen Signalmechanismus entdeckt, warum Helferzellen des Immunsystems sich gegen den eigenen Körper richten. Dies könnte die Unterschiede in der Wirksamkeit von Behandlungsansätze bei Multipler Sklerose erklären.

Welche Ziele T-Zellen bei einer Multiplen Sklerose im Körper ansteuern und welche Wirkung sie dort entfalten, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Prof. Thomas Korn vom Lehrstuhl für Experimentelle Neuroimmunologie der Technischen Universität München (TUM) konnte bereits in einer früheren Studie zeigen, dass im Fall der T-Zellen, die zur Schädigung von Myelinhüllen im zentralen Nervensystem führen, Interleukin-6 (IL-6) eine wichtige Rolle spielt.

Umlegen von molekularen Schalter

Die „Anleitung“ dafür, eine gewebeschädigende Wirkung zu entfalten, erhalten die T-Zellen in Lymphknoten. Sie treffen dort mit einer bestimmten Variante dendritischer Zellen zusammen. Diese zeigen den T-Zellen an, beim Kontakt mit welchen Substanzen sie in anderen Teilen des Körpers eine Immunreaktion auslösen sollen. Im Fall von Fremdantigenen, zum Beispiel Bestandteilen von Viren oder Bakterien, ist das sinnvoll. Sie können dadurch aus dem Gewebe eliminiert werden. Handelt es sich aber um Autoantigene, leiten die T-Zellen eine Immunreaktion gegen den Körper selbst ein.

Wenn dendritische Zellen nicht nur das Myelin als „Zielsubstanz“ anzeigen, sondern zugleich den Botenstoff Interleukin-6 ausschütten, wird in den T-Zellen eine Art molekularer Schalter umgelegt. Sie werden dann pathogen, entfalten also besonders gewebsschädigende Eigenschaften.

„Mit diesem scheinbar klaren Zusammenhang gab es aber ein großes Problem“, so Korn. „Die T-Zellen wurden nicht immer pathogen, wenn IL-6 ausgeschüttet wurde.“ Gemeinsam mit Forschern um Prof. Dr. Ari Waisman, Leiter des Instituts für Molekulare Medizin an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU), haben Korn und sein Team jetzt eine Erklärung für dieses Phänomen. „Entscheidend ist nicht nur, ob die dendritischen Zellen den T-Zellen mit IL-6 Signale senden”, erklärt Waisman. „Es geht darum, auf welchem Weg sie das tun.“

Cluster Signaling als dritter Weg

Bislang waren zwei Wege bekannt, auf denen die dendritischen Zellen IL-6 an die T-Zellen weitergeben. Sie können den Botenstoff zum einen in ihr Umfeld abgeben, die Moleküle sind löslich und bilden eine Wolke im engen Umfeld der dendritischen Zelle. Zum anderen können lösliches IL-6 und löslicher IL-6 Rezeptor einen Komplex bilden, der in bestimmten Zielzellen ein Signal auslösen kann („Trans-Signaling“). Korn und Waisman fanden heraus, dass IL-6 weder auf die eine noch auf die andere Weise die entscheidende Veränderung in den T-Zellen auslöst.

Stattdessen identifizierten sie einen dritten Weg. Die dendritischen Zellen können IL-6 auch direkt über ihre Oberfläche weitergeben. Diesen Modus der Signalübermittlung bezeichnen Korn und Waisman als Cluster-Signaling. Das Besondere an diesem „dritten“ IL-6-Signalmodus ist, dass es eine enge zeitliche Kopplung des IL-6 Signals mit anderen Signalen gibt, die die T-Zelle von der dendritischen Zelle empfängt.

Auch für andere Autoimmunerkrankungen nützlich

Wahrscheinlich führt diese zeitliche Kopplung dazu, dass die T-Zelle besonders aggressiv wird und ihr Zielantigen hocheffizient angreift. Derzeit untersucht das Team um Thomas Korn das genaue Zusammenspiel der verschiedenen Signale.

Bereits heute machen sich Teams, die Behandlungsmethoden für verschiedene chronisch entzündliche und Autoimmunerkrankungen erforschen, den Zusammenhang zwischen IL-6 und pathogenen T-Zellen zunutze. Wenn die Signalgebung durch IL-6 blockiert ist, so die Idee, bilden sich auch keine pathogenen Zellen. Das gilt nicht nur für Multiple Sklerose, sondern beispielsweise auch für rheumatoide Arthritis, die ebenfalls durch Fehler des Immunsystems hervorgerufen wird.

„Unsere Forschungsergebnisse können erklären, warum einige dieser Therapieansätze erfolgreich sind und andere nicht“, so Korn. „Die verschiedenen Medikamente blockieren oft nur eine bestimmte Methode der Signalübermittlung. Wenn die Übermittlung durch gelöstes IL-6 verhindert wird, kann Cluster-Signaling noch möglich sein“, ergänzt Waisman.

Originalpublikation:

Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells
Sylvia Heink; Nature Immunology, doi: 10.1038/ni.3632; 2016

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s. auch :
Die Entstehung und Funktion von regulatorischen T-Zellen, sogenannten Tregs, und T-Helferzellen des Typs 17 kann man durch durch Inhibition der Proteinkinase CK2 (CK2) beeinflussen (PNAS 2016; online 23. August).

CK2-Inhibition führt dabei zu einer Hemmung der Signalwege, die durch IL-6, IL-21 und IL-23 vermittelt werden.

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