Solanezumab: Kann man vergessen

8. Dezember 2016
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Solanezumab, ein vielversprechender Antikörper gegen Beta-Amyloid, enttäuschte bei einer großen randomisierten Studie. Jetzt ist guter Rat teuer: Lag es am Design der Untersuchung oder sind Wissenschaftler generell auf dem falschen Dampfer?

Seit Forscher wissen, dass Ablagerungen von Beta-Amyloid bei Morbus Alzheimer auftreten, versuchen sie, therapeutisch einzugreifen. Nach erfolgversprechenden Ansätzen brachten zwei große Phase-III-Studien mit Bapineuzumab nicht die gewünschten Ergebnisse. Johnson & Johnson und Pfizer gaben daraufhin bekannt, keine weiteren Projekte voranzutreiben. Davon ließ sich Lilly nicht abschrecken. Der Hersteller setzte eine große randomisierte Studie auf – und scheiterte ebenfalls.

Placebo tut es auch

Für seine multinationale Phase-III-Studie EXPEDITION3 rekrutierte der Konzern 2.100 Alzheimer-Patienten mit milden Symptomen. Sie erhielten 18 Monate lang Bapineuzumab oder Placebo. Anschließend gab es eine offene Folgestudie. Jetzt liegen erste Ergebnisse vor. Forscher fanden keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen. Der primäre Endpunkt wäre gewesen, Verzögerungen der kognitiven Leistungsfähigkeit gegenüber Scheinmedikamenten nachzuweisen. Selbst sekundäre Endpunkte, die eine Tendenz andeuten, sind als eher schwach zu bewerten. Wie schätzen Experten die Resultate ein?

„Unsägliche Debatten“ um Amyloid

Christian Haass

Christian Haass. Quelle: LMU

Professor Dr. Christian Haass vom Adolf-Butenandt-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) warnt: „Auf keinen Fall sollte jetzt wieder die unsägliche Debatte losgetreten werden, dass Amyloid das falsche Zielmolekül ist.“ Er spekuliert, Solanezumab würde anders als Aducanumab monomeres Amyloid im Blut erkennen und abfangen. Die Antikörpermenge reiche nicht mehr aus, um aggregiertes Amyloid im Gehirn abzubauen.

Ähnlich äußert sich Professor Dr. Stefan Remy vom Deutsches Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn: „Aufgrund der kürzlich veröffentlichten Ergebnisse zur Wirksamkeit von Aducanumab bei Patienten mit prodromaler und milder Alzheimer-Erkrankung war das Feld durchaus in hoffnungsvoller Erwartung der Phase-III-Studienergebnisse zu Solanezumab.“ Er spricht von einem Rückschlag für Therapieansätze, die auf der Verringerung von Amyloid beta beruhen, will aber keine voreiligen Schlüsse ziehen. „Zum jetzigen Zeitpunkt sollte die Botschaft sein, unbedingt die Grundlagenforschung weiter voranzutreiben, um sowohl neue als auch bekannte Krankheitsmechanismen zu verstehen“, sagt Remy.

Hans-Ulrich Demuth

Hans-Ulrich Demuth. Quelle: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI

Liegt es vielleicht auch an pharmakokinetischen Effekten? „Bei einer angenommenen Verteilung zwischen Blutbahn und Hirn von 99,9 Prozent zu 0,1 Prozent gelangt also nur wenig Material hinter die Blut-Hirn-Schranke“, gibt Professor Dr. Hans-Ulrich Demuth zu bedenken. Er arbeitet am Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI, Halle. Demuth weiter: „Das könnte unter Umständen auf eine schlechte Stöchiometrie des monoklonalen Antikörpers gegen die Zielproteine, Monomere, Oligomere und / oder Fibrillen hinweisen.“ Er zweifelt auch an der von Lilly formulierten „Sink-Hypothese“. „Sink“ bedeutet „Abfluss“. Demnach verschieben Antikörper das Amyloid-Gleichgewicht vom Gehirn in Richtung Zirkulation. „Das heißt, es könnte auch die Sink-Hypothese nichts taugen“, so Demuth.

Am wissenschaftlichen Konzept hält der Experte aber fest. „Die Ergebnisse der Studie sind kein Rückschlag für die Amyloid-Hypothese an sich, da Aducanumab dosisabhängig sowohl Verminderung der Ablagerungen (mittels Positronen-Emissions-Tomographie) als auch Kognitionsverbesserung zeigt, wie auf der Alzheimer’s Association International Conference in Toronto im Juli 2016 vorgestellt wurde.“

Alles Amyloid – oder was?

Betasekretase

3D-Modell der Betasekretase. Quelle: http://proteopedia.org

Beta-Amyloid bleibt damit im Fokus vieler Labors. Statt auf Antikörper setzen Forscher jetzt auf Beta-Sekretase (BACE)-Inhibitoren. Die Moleküle hemmen Enzyme, die an der Produktion von Beta-Amyloid beteiligt sind.

 Mit Verubecestat ist es in einer kleinen, herstellerfinanzierten Pilotstudie gelungen, BACE1 im Menschen zu inhibieren und die Produktion von ß-Amyloid zu drosseln. Deshalb hat MSD zwei Phase III/III-Studien gestartet. An EPOCH („An Efficacy and Safety Trial of Verubecestat (MK-8931) in Mild to Moderate Alzheimer’s Disease“) sollen 2.221 Patienten mit milder bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz teilnehmen. Sie erhalten in einer placebo-kontrollierten Doppelblind­studie täglich Verubecestat oder ein wirkstofffreies Präparat.

Bleibt als Hypothese, dass Pharmakotherapien viel zu spät ansetzen. Per Amyloid-PET oder per Liquoruntersuchung gelingt es, Patienten zu identifizieren, die sich noch in der Prodromalphase befinden. Sie werden im Rahmen von APECS („Efficacy and Safety Trial of Verubecestat (MK-8931) in Participants With Prodromal Alzheimer’s Disease“) Verubecestat oder Placebo erhalten. Geplant ist, 1.500 Teilnehmer zu rekrutieren.

Damit nicht genug: Im Tierexperiment ist es gelungen, Plaques per Ultraschall aufzulösen. Elektromagnetische Wellen spielen auch eine Rolle, um Medikamente durch die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren. Noch sind Forscher um Ideen nicht verlegen.

55 Wertungen (3.84 ø)
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7 Kommentare:

Mitarbeiter von DocCheck

@# 3 Liebe Frau Dr. Schroeder, vielen Dank für den Hinweis. Wir haben den Fehler korrigiert. Weiterhin viel Spaß beim Lesen wünscht die DocCheck News Redaktion.

#7 |
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Gast
Gast

Entzündungsprozesse lassen sich optimieren durch Enzymeeinnahme (Papain/Bromelain/Lysozym/Nattokinase/Trypsin/Chymotrypsin, uvm)
Höchste Fraktionierung durch Wobe mucos.

#6 |
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Gast
Gast

Carnosin soll angeblich die Verzuckerungen (Glykolisierungen) auflösen (Tierversuch).

#5 |
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Klaus Fischer, Chemiker
Klaus Fischer, Chemiker

Es ist zu hoffen, dass die Studien wenigstens wissenschaftlich logisch und objektiv erfolgten. Zusatzargumentationen können doch wie bei den tausendfachen Anfangseffekten auf allen Gebieten diese nicht reproduzierbar machen, wenn sie eben doch nicht sind.

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Dr. Cornelia Schroeder
Dr. Cornelia Schroeder

Danke für den Artikel. Kleiner Typo:
“Mit Verubecestat ist es in einer kleinen, herstellerfinanzierten Pilotstudie gelungen, die Produktion von BACE1 im Menschen zu drosseln.” Gedrosselt wird nicht die Produktion von BACE1 sondern die von ß-Amyloid.

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Thomas Krekel
Thomas Krekel

Plaques als Alzheimer Verursacher? Wer glaubt den das noch?????

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Meiner Meinung nach sollte unbedingt an der Amyloid-Hypothese festgehalten werden – allerdings sind nicht die Plaques selbst das eigentliche Problem: Es der Ummgang der Micoglia bzw. der einwandernden peripheren Immunzellen damit, der im Alter nicht mehr funktioniert. Alterung und das damit zusammenhängende “Inflammaging” ist der Hauptrisikofaktor für LOAD. Und das kiegen wir mit den aktuellen AD-Tiermodellen auch nicht adäquat abgebildet, die ja schon nach einigen Monaten Plaques ausbilden. Dazu bedarf es einer Kombination aus Alterungsmodell und AD-Modell.
Wir müssen die Neuroinflammation in den Griff kriegen. Der Wirkmechanismus eines Antikörpers gegen Aß hingegen ist auf die vermehrte Aufnahme von Aß durch Makrophagen angewiesen – wenn die das aber schon von Haus aus nicht leisten können – wie soll dann der Antikörper was bewirken. Schränken wir jedoch die ausufernde Enzündungsreaktion ein, könnte die Neurodegeneration verhindert werden, trotz Plaques.
Das sieht man allein schon daran, dass z.B. keimfreie (=sterile) Tiere, die vermindete Microglia-Funktion haben und bei denen auch periphere Immunantworten geschwächt sind, mit den induzierten neurodegenerativen Erkrankungen wesentlich besser zurecht kommen.

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