Was WAS wirklich hilft

7. Januar 2011
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Mit Hilfe der Gentherapie konnten deutsche Forscher Kinder mit der Erberkrankung Wiskott-Aldrich-Syndrom erfolgreich behandeln. Das Therapieverfahren birgt aber Risiken: Um die Leukämiegefahr zu bannen, wollen die Forscher neue Genfähren entwickeln.

Bei Patienten mit dem Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) ist nur ein kleiner Abschnitt im Erbgut verändert: Doch unter den Folgen leiden die Betroffenen bereits im frühen Kindesalter, wenn die ersten Symptome der lebensbedrohenden Erkrankung auftreten. Wiederkehrende Infektionen wie Lungenentzündungen, Blutungen und Hautausschläge machen dann den kleinen Patienten das Leben schwer. Auch das Risiko an Autoimmunerkrankungen, Leukämien oder Lymphomen zu erkranken, ist bei ihnen deutlich erhöht. Unbehandelt führt der Immundefekt in den ersten zwei Lebensjahrzehnten unwiderruflich zum Tod. Bislang konnten betroffene Kinder nur mit Hilfe einer Transplantation von Blutstammzellen eines Spenders gerettet werden. Dieses Verfahren ist jedoch häufig mit schweren Nebenwirkungen verbunden.

In einer klinischen Studie ist es einem Team von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) gelungen, mit Hilfe einer Gentherapie die Symptome der Erbkrankheit zu beseitigen: Wie die Forscher um Professor Christoph Klein im Fachblatt New England Journal of Medicine mitteilen, zeigen Patienten bis zu vier Jahre nach dem Eingriff keine Krankheitszeichen mehr und können ein normales Leben führen. Bei der rezessiv vererbten Erkrankung ist das WAS-Gen defekt. Es trägt die Bauanleitung für ein Protein, das ausschließlich in Blutzellen vorkommt. Das Protein sorgt unter anderem dafür, dass das Zytoskelett von Leukozyten und Thrombozyten korrekt zusammengesetzt wird. Da das mutierte Gen auf dem X-Chromosom vererbt wird, betrifft die Krankheit ausschließlich Jungen.

Neues Gen wird in Stammzellen stabil eingebaut

Im Rahmen der Studie behandelten Klein und seine Kollegen zehn WAS-Patienten. Zunächst entnahmen sie den Kindern aus deren Blut hämatopoetische Stammzellen. Im Labor reinigten die Forscher anschließend die Blutstammzellen und schleusten mit Hilfe einer retroviralen Genfähre eine gesunde Kopie des defekten Gens in das Erbgut der Zellen. „Das neue Gen wird stabil in die chromosomale DNA der Stammzellen eingebaut“, sagt Klein, der Direktor der MHH-Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie ist. „Eine Vielzahl von molekularbiologischen Untersuchungen stellte sicher, dass durch den Gentransfer die Funktion der Zellen auch tatsächlich wiederhergestellt worden war.“

Die modifizierten Zellen gaben die Mediziner den Patienten zurück, nachdem diese eine relativ milde Chemotherapie erhalten hatten. Diese Behandlung ist nötig, um für die neuen Stammzellen Platz im Knochenmark zu schaffen. Nach der Transplantation der korrigierten Blutstammzellen normalisierten sich bei neun Patienten innerhalb mehrerer Monate die Zahl und Funktion der verschiedenen Blutzellen. „Die Jungen zeigten innerhalb weniger Monate eine dramatische Verbesserung ihrer klinischen Symptome“, berichtet Klein. „Die Blutungen hörten auf, die Autoimmuneffekte heilten ab und auch die Zahl der Infektionen ging drastisch zurück.“ Bei einem Patienten versagte die Gentherapie, da es den Medizinern bei ihm nicht gelungen war, genügend Stammzellen zu isolieren.

Gentherapie hat Nebenwirkungen

„Die Gentherapie ist weit weniger belastend als die allogene Stammzelltransplantation, nach der schwere Komplikationen durch Unverträglichkeiten des Immunsystems auftreten können“, erklärt Klein. Aber auch die Gentherapie ist nicht frei von Risiken: Da die Wissenschaftler den Gentransfer mit Hilfe der retroviralen Vektoren nicht so steuern können, dass das neue Gen zielgerichtet an einer genau definierten Stelle im Erbgut eingebaut wird, kann es passieren, dass die Funktion anderer Gene dadurch beeinträchtigt wird. Im ungünstigsten Fall erkranken die gentherapeutisch behandelten Patienten an Krebs. Deswegen werden ihre korrigierten Blutstammzellen in regelmäßigen Abständen auf krebsauslösende Faktoren untersucht.

Eine notwendige Vorsichtsmaßnahme, wie die Mediziner vor wenigen Wochen feststellen mussten. Bei einem Patienten, den das Team um Klein vor anderthalb Jahren behandelte, brach eine akute lymphatische Leukämie aus. „Wir wissen heute überhaupt noch nicht, wann und mit welcher Wahrscheinlichkeit bei Patienten eine Leukämie auftreten kann“, sagt Klein. „Deshalb kommt eine Gentherapie derzeit nur bei Krankheiten in Frage, für welche es keine andere Behandlungsoption gibt.“ Im Moment arbeiten er und seine Kollegen mit Hochdruck daran, die Genfähren weiter zu verbessern. Klein hofft, dass die neuen Genfähren bereits in einem Jahr in einer weiteren klinischen Studie eingesetzt werden können.

Entwicklung neuer Genfähren schreitet voran

Andere Experten setzen auch auf die Entwicklung neuer Vektoren: „In den vergangenen Jahren wurden einige Fortschritte in dieser Richtung gemacht“, berichtet Privatdozentin Hildegard Büning, Leiterin des Labors für AAV-Vektorentwicklung an der Klinik I für Innere Medizin der Universität Köln und Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie. „Wenn sich dieser Aufwärtstrend fortsetzt, ist mit weiteren Erfolgsmeldungen auf dem Gebiet der Gentherapie in den kommenden Jahren zu rechnen. Doch bei allem Optimismus, findet Büning, sollte man immer genau das Risiko-Nutzen-Verhältnis betrachten, da die Gentherapie derzeit immer noch eine experimentelle Behandlungsmethode sei.

Damit Kinder mit seltenen Erkrankungen nicht nur aus Deutschland und anderen Industrieländern sondern auch aus Entwicklungsländern Zugang zu einer modernen genetischen Diagnostik und zu neuen Therapieverfahren erhalten, hat Klein vor einem Jahr die Care-for-Rare Foundation gegründet. Die Care-for-Rare Stiftung kooperiert mit einem internationalen Netzwerk von Ärzten und Wissenschaftlern. Die Förderung der klinischen Forschung erfolgt derzeit mit einem besonderen Schwerpunkt auf Krankheiten des Blutes und des Immunsystems.

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