Glioblastome bei Kindern: Verhängnisvolle Fusion

24. Oktober 2016
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In Deutschland erkranken jährlich etwa 60 Kinder und Jugendliche an Glioblastomen. Therapien sind meist noch erfolgloser als bei Erwachsenen. Eine Transkriptomanalyse ergab: Das Tumorwachstum wird durch Fusionen zwischen DNA-Abschnitten und dem Krebsgen MET aktiviert.

Glioblastome gehören zu den gefährlichsten und aggressivsten Arten von Hirntumoren. Sie treten vor allem bei Erwachsenen auf, doch jedes Jahr erkranken in Deutschland auch bis zu 60 Kinder und Jugendliche an dieser Krebsart. Insbesondere bei Kindern sind Glioblastome bislang kaum behandelbar. Strahlen- und Chemotherapien verzögern das Tumorwachstum meist nur leicht.

In einer groß angelegten Studie, von David Jones am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg koordiniert, haben Marie-Laure Yaspo und ihr Team am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin gemeinsam mit Kollegen vom Deutschen Krebsforschungszentrum, Veränderungen in der DNA und das Muster der Genaktivität von 42 an Glioblastomen erkrankten Kindern untersucht. Die Forscher haben dabei verschiedene Veränderungen entdeckt, wodurch die Erkrankungen ausgelöst werden können.

Jeder 10. Patient zeigt MET-Gen-Fusion

So haben sie bei ungefähr zehn Prozent der jungen Patienten einen Gendefekt gefunden, bei dem das bereits bekannte Krebsgen MET mit anderen DNA-Segmenten fusioniert ist. Dies führt zu einer Aktivierung des Gens. Das MET-Gen ist für die Bildung eines Rezeptorproteins auf der Zelloberfläche verantwortlich, das auf Wachstumsfaktoren reagiert und das Zellwachstum kontrolliert.

Wenn eine Zelle zu viele dieser Rezeptoren bildet, wird dadurch das Wachstum von Krebs gefördert. Für MET wie auch für verschiedene andere Rezeptorproteine sind bereits klinisch zugelassene Medikamente verfügbar, welche die Funktion der Rezeptoren unterdrücken.

Wie schon früher gezeigt werden konnte, fördert das MET-Gen die Tumorbildung, wenn es in den Zellen zu stark aktiv ist. MET ist ein Gen, das normalerweise einer strengen Aktivitätskontrolle unterliegt. Durch die Fusion mit weiteren Abschnitten der DNA wird diese Aktivitätskontrolle aufgehoben, sodass die Zelle ungehindert wachsen und dadurch Krebs entwickeln kann.

Ansatz für individuelle Glioblastom-Behandlung

„Wir konnten ein MET-Fusionsgen bei mehreren Patienten nachweisen. Es könnte daher ein neuer Ansatzpunkt für eine individualisierte Behandlung von Glioblastom-Patienten sein“, erklärt Hans-Jörg Warnatz, der die Genaktivität innerhalb der Tumoren untersucht und dabei die Genfusion gefunden hat.

Wissenschaftler um Stefan Pfister und Peter Lichter am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg  haben herausgefunden, dass die MET-Fusionsgene tatsächlich für die Entstehung von Glioblastomen verantwortlich sind. Dafür transferierten sie MET-Fusionsgene in die Hirnzellen von Mäusen, die daraufhin die gleichen Tumore entwickelten wie die menschlichen Patienten.

Durch Behandlung der Mäuse mit einem MET-Hemmstoff konnten sie das Wachstum der Tumoren deutlich vermindern. Dieser Hemmstoff verringert die Aktivität des MET-Rezeptors und wird bereits bei anderen Krebsformen als Medikament eingesetzt.

Bedeutung für Therapie bei Kindern

Bis zu einem Einsatz bei Hirntumoren sind jedoch dringend weitere Untersuchungen erforderlich, da neben den MET-Fusionsgenen auch andere bösartige Mutationen Hirntumore auslösen können und bei vielen Patienten Resistenzen gegen MET-Hemmer auftreten.

„Der große Anteil an MET-Fusionsgenen, den wir gefunden haben, unterstreicht jedoch die Bedeutung, die eine detaillierte molekulare Analyse für die Behandlung von Hirntumoren bei Kindern hat. So haben wir Genfusionen in vielen Tumortypen gefunden, die Ansatzpunkte für mögliche Behandlungen darstellen“, erklärt Marie-Laure Yaspo, Leiterin der Gruppe, die die Transkriptomanalysen in Berlin durchführte.

„Die genaue molekulare Analyse individueller Tumore identifiziert nicht nur Mutationen, sondern auch Änderungen im Transkriptom […] und trägt so zu einem besseren Verständnis der Krankheitsgeschichte jedes individuellen Tumors bei. Je mehr wir über den einzelnen Tumor wissen, desto besser ist die Chance, eine für den einzelnen Patienten optimale Behandlung zu finden.“

Originalpublikation:

Recurrent MET fusion genes represent a drug target in pediatric glioblastoma
Sebastian Bender et al.; Nature medicine, doi: 10.1038/nm.4204; 2016

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