AML: Proteinverlust mit bösen Folgen

8. August 2016
Teilen

AML ist eine Leukämieform, die bevorzugt bei Erwachsenen über 60 Jahren auftritt. Eine aktuelle Studie zeigt, dass der Verlust des Proteins RKIP an der Entartung der Hämozytoblasten mitwirkt. Durch die Aufklärung des Mechanismus ergeben sich neue Behandlungsmöglichkeiten.

Bei einer Leukämie wird zwischen zwei Formen unterschieden – einer chronischen und einer akuten Form. „Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie des Erwachsenenalters und entsteht durch eine bösartige Umwandlung blutbildender Stammzellen im Knochenmark“, erklärt Prof. Dr. Armin Zebisch von der Medizinischen Universität Graz.

Ungebremste Vermehrung von Zellen

Er befasst sich mit der pathologischen Veränderung von Signalübermittlungen bei Leukämien bzw. der Aufklärung der Entstehung der AML. Wachstum und Teilung der blutbildenden Stammzellen werden von verschiedenen körpereigenen Signalen gesteuert. Dabei leiten Botenstoffe das Wachstums- oder Teilungssignal über mehrstufige Signalwege an den Zellkern bzw. das Zytoplasma weiter.

„Die Signalwege werden je nach Bedarf an- und ausgeschaltet. Somit findet eine Signalübermittlung normalerweise nur statt, wenn die Zelle von außen stimuliert wird“, sagt Zebisch. Durch Veränderungen des Erbmaterials kann es vorkommen, dass der Signalpfad nicht mehr ausgeschaltet wird und sich die betroffenen Zellen ungebremst vermehren bzw. teilen, ohne sich dabei zu funktionstüchtigen Blutkörperchen zu entwickeln.

RKIP-Protein als Schlüsselfaktor

Bei der AML breiten sich die entstehenden Blasten schnell im Knochenmark und Blut aus, was die Bildung gesunder Blutkörperchen verhindert und damit zum Tod der Patienten führt. Durch die Forschungsarbeit der letzten Jahrzehnte haben sich die Behandlungsmöglichkeiten der AML bereits stark verbessert. Dennoch verläuft sie in vielen Fällen nach wie vor fatal. Es gibt daher einen hohen Bedarf, die Forschung weiter voranzutreiben und potentielle neue Therapiemöglichkeiten zu erkunden.

Unter den vielen Signalwegen, die man bei der AML kennt, scheint der Aktivierung des RAS-MAPK/ERK Pfades besondere Bedeutung zuzukommen. Der Verlust von RKIP – ein Protein, welches diesen Pfad normalerweise hemmt – wird bei mehr als 20 Prozent aller Patienten mit AML beobachtet. In mehreren Vorarbeiten zeigten die Forscher bereits, dass dieser RKIP-Verlust tatsächlich an der malignen Entartung von Blutstammzellen mitwirkt.

Korrelation mit Überexpression von miR-23a

Im Rahmen der aktuellen wissenschaftlichen Arbeit des Erstautors Dr. Stefan Hatzl, Assistenzarzt an der Klinischen Abteilung für Hämatologie der Medizinischen Universität Graz, suchten die Wissenschafter nach Ursachen für den RKIP-Verlust und wurden bei der Expression von microRNAs fündig.

„MicroRNAs sind kleinste RNA-Stücke, welche die Expression verschiedenster Gene regulieren“, erklärt Hatzl. Gemeinsam mit Kooperationspartnern wurden mehr als 400 Patienten mit AML untersucht. Die Ergebnisse zeigten deutlich, dass der RKIP-Verlust mit der Überexpression einer spezifischen microRNA, der miR-23a, korrelierte. In Zellkulturen konnten die Wissenschafter nachweisen, dass eine künstliche Erhöhung von miR-23a in Leukämiezellen die RKIP Expression verminderte, wodurch die Tumorzellen stärker wuchsen.

Optimierung bisheriger Chemotherapeutika

Im Gegensatz dazu konnte die RKIP Expression durch eine künstliche Blockade von miR-23a erhöht werden, was wiederum das Wachstum von Leukämiezellen verlangsamte. „Besonders interessant ist, dass dieser Mechanismus nicht nur für die AML zu gelten scheint“, sagt Hatzl. Die Forschergruppe untersuchte diesen Zusammenhang bei fast 4.500 Patienten in mehr als zehn verschiedenen Krebsarten, bei denen der Verlust von RKIP bereits beschrieben wurde. „Bei einem Großteil der Entitäten scheint die beschriebene miR-23a-RKIP-Achse vorzuliegen.“

In weiteren Studien versuchen die Forscher nun die durch miR-23a-Blockade erzielten Effekte auf das Wachstum von Leukämiezellen auch therapeutisch zu nutzen. Insbesondere wollen sie dabei die anti-leukämische Wirksamkeit der bei AML verwendeten Chemotherapeutika durch die künstliche Beeinflussung dieser miRNA optimieren.

Originalpublikation

Increased Expression of miR-23a Mediates a Loss of Expression in the RAF Kinase Inhibitor Protein RKIP
Stefan Hatzl et al.; American Association for Cancer Research, doi: ; 2016

12 Wertungen (4.67 ø)

Die Kommentarfunktion ist nicht mehr aktiv.



Copyright © 2017 DocCheck Medical Services GmbH
Sprache:
DocCheck folgen: