ALS: Powered by Gen-Duo

29. Juli 2016
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Zwei Jahre nach der Ice Bucket Challenge kann die ALS-Forschung neue Erfolge verzeichnen: Zwei Genvariationen konnten als mögliche Auslöser der Nervenerkrankung identifiziert werden. Eines davon ist das NEK1-Gen, das an der Regeneration der zellstabilisierenden Mikrotubuli beteiligt ist.

Bei der Suche nach Auslösern für die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist jetzt ein internationales Team von Wissenschaftlern fündig geworden. In die Studie wurden mehr als 15.000 Patienten mit ALS und 26.000 gesunde Teilnehmer zur Kontrolle eingeschlossen.

Mehr als acht Millionen genetische Variationen haben die Forscher im Erbgut der Studienteilnehmer gefunden, die über das ganze Genom verteilt waren. Zwei, bislang unbekannte Genvariationen konnten sie darunter identifizieren, die mit einem hohen Risiko für die Amyotrophe Lateralsklerose assoziiert sind.

Eine Arbeitsgruppe unter der Leitung von Jan Veldink an der Universität Utrecht, Niederlande, identifizierte das C21ORF2 Gen als neues Risikogen; eine weitere Gruppe unter der Leitung von John Landers, University of Massachusetts Medical School, USA, identifizierte das Gen für die NEK1 Kinase als Risikogen.

Mikrotubuli-Störung degeneriert Nervenzell-Fortsätze

„Diese Mutationen bestätigen vorangegangene Arbeiten der Würzburger Arbeitsgruppe am Institut für Klinische Neurobiologie“, sagt Professor Michael Sendtner, Lehrstuhls für Klinische Neurobiologie und Leiter des Instituts. Dort wird schon seit Jahren an den Ursachen für das unaufhaltsame Absterben der Nervenzellen geforscht. Im Mittelpunkt stehen Mechanismen, die die Stabilität und das Wiederauswachsen von feinsten Strukturen, sogenannten Mikrotubuli, in den für Bewegung verantwortlichen Motoneuronen regulieren. Der NEK1 Kinase kommt dabei eine zentrale Rolle zu.

„Die NEK1 Kinase ist ein wichtiger Regulator für die Dynamik von Mikrotubuli, die die axonalen Verbindungen in motorischen Nervenzellen stabilisieren“, erklärt Michael Sendtner. Mikrotubuli sind mitverantwortlich für die Stabilität der Zelle und deren Form sowie den Transport von wichtigen Zellbestandteilen wie Proteinen und Mitochondrien zwischen dem Zellkörper und der neuromuskulären Synapse, die die Übertragung der Aktivität auf die Muskelzellen vermittelt.

Hochauflösende Mikroskopie einer Axonterminale eines kultivierten Motoneurons: Mikrotubuli sind mit grünem Fluoreszenzfabstoff gefärbt, Stathmin in blau, Stat-3 in rot. © Preeti Yadav, Michael Sendtner, Markus Sauer, Universität Würzburg

Hochauflösende Mikroskopie einer Axonterminale eines kultivierten Motoneurons: Mikrotubuli sind mit grünem Fluoreszenzfabstoff gefärbt, Stathmin in blau, Stat-3 in rot. © Preeti Yadav, Michael Sendtner, Markus Sauer, Universität Würzburg

„Kommt es zur Störung in Mikrotubuli, degenerieren die Nervenzell-Fortsätze. Dann ist es nur eine Frage der Zeit, bis die gesamte Zelle stirbt“, so der Wissenschaftler. NEK1 organisiert die Bildung neuer Mikrotubuli.

Blockade von Stathmin als neuer Therapieansatz

Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler bereits 2014 zeigen, dass sogenannte neurotrophe Faktoren wie etwa der Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) die Mikrotubuli-Stabilität beeinflussen. Diese Faktoren stimulieren einerseits die Nervenzelldifferenzierung, andererseits sind sie für das Überleben von Nervenzellen mitverantwortlich. Involviert ist dabei ein Signalmolekül mit dem Namen STAT-3. Dieses Signalmolekül interagiert mit Stathmin, einem Molekül, das Mikrotubuli destabilisieren kann.

Stathmin wiederum interagiert mit anderen Filamenten im Axon, den Neurofilamenten. Diese bilden Aggregate in Axonen von ALS-Patienten wie auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise bei Morbus Alzheimer, und diese Aggregate destabilisieren die Mikrotubuli.

„Die Blockade von Stathmin mit Hilfe spezieller Wirkstoffe bietet sich somit als Ansatz für neue Therapien bei Motoneuronerkrankungen, und eventuell auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen an“, so Michael Sendtner.

Originalpublikationen:

Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis
Wouter van Rheenen et al.; Nature Genetics, doi: 10.1038/ng.3622; 2016

NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis
Kevin Kenna et al.; Nature Genetics, doi: 10.1038/ng.3626; 2016

Neurofilament depletion improves microtubule dynamics via modulation of Stat3/stathmin signaling
Preeti Yadav et al.; Acta Neuropathologica, doi: 10.1007/s00401-016-1564-y; 2016

Local axonal function of STAT3 rescues axon degeneration in the pmn model of motoneuron disease
Bhuvaneish Thangaraj Selvaraj et al.; The Journal of Cell Biology, doi: 10.1083/jcb.201203109; 2016

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