Leberzirrhose: Regenerieren statt transplantieren

12. Juni 2013
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Für eine fortgeschrittene Leberzirrhose bleibt in vielen Fällen oft nur ein Ausweg: Der Organersatz. Möglicherweise sind Genforscher jetzt auf eine Alternative gestoßen: Ein Kontrollelement, das die Regeneration von Hepatozyten steuert und so für neues Lebergewebe sorgt.

Eigentlich ist es das Organ mit der höchstentwickelten Fähigkeit, sich selbst zu reparieren, wenn einmal etwas kaputt geht. Selbst wenn mehr als die Hälfte ihrer Zellen den Dienst eingestellt haben, schafft es die Leber, die fehlende Zellmasse wieder zu ersetzen. Bei Mäusen, die zwei Drittel dieses Organs verloren haben, geschieht das innerhalb von zwei Wochen. Sehr sorgfältig reguliert das Organ im Normalfall ein Gleichgewicht zwischen Neugeburt und Tod von Hepatozyten. Dennoch ist die Leberzirrhose keine ganz seltene Krankheit. Rund eine Million Deutsche, so schätzen Epidemiologen, leiden darunter. Als letzter Ausweg, der einzige, der zur „Heilung“ führt, bleibt oft nur die Transplantation.

Proliferationsgen für Hepatozyten

Dort aber gibt es bekanntermaßen nicht erst seit kurzem einen Engpass. 2012 standen knapp 1100 Transplantationen rund 1700 Patienten auf der Warteliste gegenüber. Von den „neuen Lebern“ im neuen Körper funktionierten aber auch dabei nur rund 55 Prozent. Dringend warten daher chronisch Leberkranke auf eine neue Möglichkeit, ihre Leber wieder in einen Normalzustand zu bringen. Zumindest am fernen Horizont könnte jetzt eine neue Lösung in Sicht sein, wenn sich Daten aus Tübingen und Hannover mit weiteren Studien bestätigen. Dort entdeckten Forscher um Lars Zender ein Gen, das bei der Regeneration von Hepatozyten wohl eine entscheidende Rolle spielt. „MKK4“ scheint die Proliferation von Leberzellen zu kontrollieren und – angeschaltet – zu unterdrücken. Hindert man den Gen-Schalter an seiner Arbeit, so erfolgt die Reparatur geschädigter Mäuselebern wesentlich schneller und effektiver.

Direkt im lebenden Mausmodell mit subakuter oder chronischer Leberschädigung brachten die Wissenschaftler hunderte verschiedener sogenannter „kurzer hairpin RNA‘s (shRNA) ein und nutzten damit den Mechanismus der RNA-Interferenz. Findet die RNA ihr Ziel mit der entsprechenden Sequenz, kann sie die Aktivität des Gens unterdrücken. Die Forscher schauten nach, welche Hepatozytenpopulation es dann am effektivsten schaffte, die Leber wiederherzustellen und sequenzierten die DNA. In ihren Versuchen, die sie in der Fachzeitschrift „Cell“ publizierten, überlebten die schwer erkrankten Tiere nur, wenn sie mit der injizierten RNA die Aktivität des MKK4-Gens abschalteten.

Im normalen Stoffwechsel steuert dieses Gen eine Signal-Kaskade, das „c-Jun N-terminale Kinase-Signaling“, die für wichtige Zellfunktionen wie Proliferation und Überleben verantwortlich ist. So ist es nicht überraschend, dass Hepatozyten ohne funktionierendes MKK4 auch vor einer bestimmten Art des zellulären Selbstmords, der Fas-abhängigen Apoptose geschützt sind. Mutationen des Gens finden sich auch in hepatozellulären Karzinomen.

MKK4-Block als Therapie-Möglichkeit?

Was bedeutet das nun für die medizinische Praxis? Nach den bisherigen Befunden ist ein MKK-Ausfall wohl nicht ausreichend, um aus einer normalen Zelle einen Tumor zu machen. Ein geeigneter Hemmstoff könnte aber sehr wohl eine mögliche Therapie bei akutem Leberversagen sein. Denn wenn ausreichend schnell Ersatz-Hepatozyten für ausgefallene Zellen zur Verfügung stehen, könnte man damit den Tod anderer Organe aufgrund fehlender Versorgung durch die Leber verhindern. Möglicherweise funktioniert das – wie im letzten Jahr bereits in vitro gezeigt – mit Antisense-Oligonukleotiden. Aber auch ein kleiner molekularer Blocker könnte das Gen ebenso wirksam an seiner Funktion hindern.

Neue Leberzellen aus der Laborkultur

Bei einer chronischen Leberkrankheit wäre ein Zell-Transplantation eine weitere mögliche Alternative. Selbst unter günstigen Bedingungen können aber Hepatozyten aus der Kulturschale nach mehr als drei bis vier Tagen nicht mehr in eine geschädigte Leber einer Maus einwachsen. Anders ist das bei Zellen, die kein funktionierendes MKK4-Gen besitzen: Sie sind in der Lage, auch nach knapp zwei Wochen noch die Leber zu regenerieren. Vorausgesetzt, humane Zellen haben ähnliche Fähigkeiten, eröffnet dieser Befund Möglichkeiten, wie sie aus der regenerativen Medizin bei anderen Organen bekannt sind. Neue Hepatozyten ließen sich dann aus differenzierten pluripotenten Stammzellen gewinnen, skizzieren die amerikanischen Leber-Experten Holger Willenbring und Markus Grompe in einem Cell-Editorial optimistisch mögliche Zukunftsaussichten. Unter optimalen Bedingungen vermehren sich diese dann bis zu einer Zellzahl, mit der sie die Ärzte der kranken Leber zurückgeben können. „Wir erhoffen uns durch diese Entdeckung neue Therapiemöglichkeiten zur Steigerung der Leberregeneration,“ bewertet Lars Zender die Ergebnisse seiner Experimente, „so dass der Patient bis zur Transplantation stabilisiert werden oder gegebenenfalls auf die Transplantation verzichtet werden kann.”

Todesursache: Säuferleber, Tendenz steigend

Bis diese Vision Wirklichkeit wird, werden aber wohl noch einige Jahre vergehen. Immer mehr könnten sich jedoch die Bemühungen um neue Therapien für Lebererkrankungen zu einem Wettlauf mit der Zeit entwickeln. Denn die Zahl der Todesfälle nach Leberzirrhose haben sich in den letzten Jahren in Deutschland verdoppelt. Dafür ist vor allem der Alkoholmissbrauch verantwortlich, der etwa im Jahr 2011 für fast 9000 Menschen zum Tod führte. Weitere häufige Ursachen: Infektionen mit den Hepatitisviren B, C oder D oder aber falsche Ernährung, die zu einem metabolischen Syndrom und im weiteren zu einer Fettleber führt. Auch die Gen-Ausstattung bestimmt mit, wie groß das Risiko ist, eine Zirrhose zu entwickeln. Eine solche ist in der Mehrheit der Fälle auch die Ursache für einen Lebertumor. Ließe sie sich verhindern, würde auch die Zahl der Transplantationen aufgrund eines hepatozellulären Karzinoms sinken. Immerhin zeigten Forscher schon vor einigen Jahren, dass sich selbst eine ausgewachsene Zirrhose wieder zurückbilden kann.

Wenn die Ergebnisse aus Tübingen und Hannover und ihre Konsequenzen auch für den Menschen gelten, könnte die Option „Reparatur statt Ersatz“ einen neuen Schub bekommen. Lars Zender, 2013 mit dem deutschen Krebspreis der Deutschen Krebsgesellschaft ausgezeichnet, hält die Suche nach Genen für enorm wichtig, um neue Angriffspunkte für Therapien nicht nur bei der Leber zu finden. Die große Bedeutung des Gens MKK4 war dabei für die Forscher selbst überraschend: „Rückblickend auf unsere bisherigen Studien hätten wir nicht vermutet, dass MKK4 einen solch starken Einfluss auf die Regeneration der Leber hätte.

110 Wertungen (4.11 ø)

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9 Kommentare:

Ärztin

Haben wir schon akzeptiert, dass alkoholbedingt zirrhotische Lebern selbstverständich durch Transplantate auf Allgemeinkosten (!) ersetzt werden? Das impliziert der Artikel als Voraussetzung !
Nur diese waren vor der Zerstörung durch Alkohol wirklich “gesunde” Lebern, die gesund proliferieren könnten, wenn…. der Prozess der Leberzirrhose nicht so komplex und mit systemischen Folgeerscheinungen wäre. -Nein auch nicht, denn beim Alkoholiker wird der Alkohol auch nicht auf dem üblichen Weg abgebaut, auch die Alkoholikerleberhat von vorne herein ein alteriertes Enzymmuster.
Eine M.Wilson-Leber würde nicht gesund proliferieren, die Grunderkrankung bleibt. Eine metabolische-Syndrom-Leber wird nicht zirrhotisch und proliferiert auch krank. Oder erwartet man, dass Leberzellen mit kranken Mitochondrien plötzlich gesund proliferieren?
In der Leber-Proliferations-Idee steckt ein Denkfehler. Nur gesunde Lebern sind voll regenerations- und damit proliferationsfähig. Eine gesunde Leber ist ein ausgesprochen belastbares Organ. Das Proliferationsexperiment würde für die meisten Lebererkrankungen nicht (sinnvoll) funktionieren.

#9 |
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Medizinjournalist

Sehr geehrter Herr Dr. Assmann,

Ich habe diese Zahlen von der Deutschen Stiftung Organtransplantation:
http://www.dso.de/organspende-und-transplantation/transplantation/lebertransplantation.html
Dort steht: “Funktionsraten nach Lebertransplantation (CTS-Studie)
Die fünf-Jahres-Funktionsrate nach einer Lebertransplantation beträgt in Deutschland bei der Übertragung von postmortal gespendeten Organen 52,4 Prozent. Bei der Transplantation nach einer Lebendspende liegt die Funktionsrate bei 55 Prozent.
Insgesamt beträgt die Fünf-Jahres-Funktionsrate nach Lebertransplantationen deutschlandweit 52,6 Prozent, international 66,2 Prozent. ”
Diese zahlen stehen auch sie in dem pdf-Dokument, dass in meinem Artikel hinter dem entsprechenden Text verlinkt ist.
Meine Frage an Sei: Warum vergleichen Sie Funktionsraten mit Überlebensraten?
Wenn Sie andere Zahlen haben, wäre ich natürlich interessiert, die entsprechende Quelle zu erfahren.
Beste Grüße
Erich Lederer

#8 |
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Aktuell werden in deutschen Transplantationszentren, je nach Grunderkrankung, 1-Jahresüberlebensraten von über 90% und 5-Jahresüberlebensraten von um die 75% erreicht.
Wenn Sie von 55% Funktionsrate der beim Menschen transplantierten Lebern angeben, sollten Sie genauer diskutieren, wie diese Zahl zustande kommt, andernfalls könnte Ihre Einleitung missverstanden werden.

#7 |
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Auch hier gilt wieder der Satz: Der Tod wohnt im Darm und 100 Krankheiten wohnen im Darm. Wenn 55% der implantierten Lebern nicht funktionieren, so kann dies bedeuten, dass eine Ursache im Körper weiterhin vorhanden ist, die die Funktion der alten Leber gestört hat und weiterhin die Funktion der neuen LEber stört. Habe im Hinterkopf eine Arbeit über die Regeneration von Rattenlebern. Eine Resektion von 90% wurde überlebt und mit einer kompletten Remission beantwortet, wenn – ja, wenn- der Darm einwandfrei arbeitete. Da gab es irgendein Signalmolekül, das die Hepatocyten stimulierte. Also das geschädigte Organ gezielt zur Regeneration anstacheln und gleichzeitig auslösende Erkrankungen ausschalten. Zusammen hilft das besser.

#6 |
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Medizinjournalist

Sehr geehrter Professor Haroske und Dr. Heise,
ich möchte Ihnen gar nicht widersprechen. Eine fortgeschrittene Zirrhose ist nur in den seltensten Fällen umkehrbar, soviel habe ich auch als Nicht-Hepatologe aus meinen Recherchen gelernt. Der Artikel sollte daher auch nicht dazu dienen, gegenwärtige Alternativen zur Transplantation aufzuzeigen. Die Forschung steckt hier wirklich noch im allerersten Schritt, der Entdeckung wichtiger Schlüsselgene und der Entschlüsselung ihrer Funktion im Mausmodell.
Sicherlich wird aber in dieser Richtung in den nächsten Jahren weitergeforscht werden – und vielleicht (!!) gibt es in zehn Jahren oder später eine Möglichkeit, einige (!) Fälle von Zirrhose zu regenerieren statt zu transplantieren. Ob die Regeneration dann in vitro (Vermehrung von Hepatozyten in Kultur) oder in vivo stattfinden könnte, ist reine Spekulation. Schließlich denke ich aber, dass jeder Patient weniger auf der Warteliste ein Segen ist.

Zu Herrn Walter: mein nächster Artikel bei DocCheck behandelt unter anderem Zeolit. Aber ich fürchte, was darin vorkommt, wird Ihnen nicht unbedingt gefallen.

#5 |
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Dipl. Biol. Thorsten Walter
Dipl. Biol. Thorsten Walter

Bereits vor 100 Jahren wusste man, dass Erkrankungen des größten Entgiftungsorgans nicht mit Medikamenten kuriert werden sollten. Heilpraktiker nutzen daher schon seit langem den Naturstoff Zeolith zur Entlastung und Entgiftung der Leber.
“Der Schmerz der Leber ist die Müdigkeit” – diesen Spruch sollte sich jeder stressgeplagte Mensch mal auf der Zunge zergehen lassen, spätestens wenn er nach einem anstrengenden Arbeitstag auf der Couch einschläft…

#4 |
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Die Pathogenese der Leberzirrhose ist durchaus komplexer als dass sie mit Proliferationskontrolle geheilt oder auch nur ihr Voranschreiten gestoppt werden könnte!
Die simple Weltsicht einiger “Mollis” erstaunt mich immer wieder aufs Neue.

#3 |
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Danke für den interessanten Artikel.
Die geschilderte Gentherapie ist sicherlich eine zukunftsweisende Behandlungsoption. Man kann sich durchaus vorstellen, Zeiträume mit Syntheseausfällen bis zu einer Lebertransplantation zu überbrücken, vielleicht auch ganz frühe Stadien der Leberzirrhose damit zu behandeln. Für eine fortgeschrittene, transplantationspflichtige Leberzirrhose wird eine solche Behandlung aber wohl eher fraglich sein. Die Folgen irreversibler Veränderungen des Leberparenchyms durch Fibrose, angefangen von Cholestase bis hin zu portaler Hypertonie, dürften mit Gentherapie und Hepatozytenregeneration wohl kaum behandelbar sein.

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Mitarbeiter Industrie

Der Kunstgriff der Natur zur Wiederherstellung der Leber ist seit altersherr die Mariendistel. Ihr Wirkstoff ist das Silmarin und als Traditionelles Arzneimittel wohl bekannt und Wirksam. Patienten sollten im Rahmen Ihrer Genesung mal einen blick auf diese Pflanze werfen. Übrigens gute Präparate sollten nicht weniger als 250 mg Wirkstoff pro Kapsel enthalten.
Liebe Grüße von Rudolf Sager ,amalsan

#1 |
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