Keine Ziehung beim Leitlinien-Lotto

8. April 2011
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Randomisierte kontrollierte Studien gelten als der „Goldstandard“ in der Arzneimittel-Erprobung. Ihre Ergebnisse fließen in Leitlinien - geprüfte Hinweise für den Arzt. Was aber tun, wenn Studienergebnisse schlampig berichtet werden?

Wer Leitlinien zur Behandlung eines bestimmten Krankenbildes herausgeben möchte, steht erst einmal vor einem Berg an Arbeit. Er muss bestehende Krankheitsbeschreibungen sichten und Veröffentlichungen zur Entstehung der Krankheit berücksichtigen. Er muss neue Studien zur Therapie bewerten und mit den Kollegen der Fachgesellschaft abstimmen.

Kein Wunder, dass es selbst für ein fleißiges Team mehrere Jahre dauert, bis S3-Leitlinien erstellt sind, die allerhöchste Qualitätsansprüche für solche Empfehlungen erfüllen. Als sich an der Dresdner Uniklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Michael Bauer und etliche Mitarbeiter daranmachten, einen solchen Katalog für Patienten mit bipolaren Störungen zu entwickeln, ahnten sie wahrscheinlich noch nicht, dass schon die Sichtung der Forschungsergebnisse der letzten Jahre und ihre Bewertung so schwer sein würden.

Randomisiert – aber wie?

Gerade bei der pharmakologischen Therapie von Krankheiten spielen randomisierte kontrollierte Studien eine entscheidende Rolle. Doppelblindstudien mit einer geeigneten Kontrolle sind der „Goldstandard“, um verschiedene Behandlungsstrategien auf den Prüfstand zu stellen. Voraussetzung dafür ist aber, dass eine ausreichende Anzahl an Teilnehmern an einer solchen Studie teilnimmt, um einen Effekt auch mit statistischer Sicherheit zu belegen. Zudem darf weder Arzt noch Patient wissen, ob sich in der Verpackung der Wirkstoff oder die Kontrollsubstanz – häufig ein Placebo – befindet.

Von den 105 Studien im Zeitraum von 2000 bis 2008, die die Wissenschaftler aus Sachsen in Zusammenarbeit mit Daniel Strech von der Medizinischen Hochschule analysierten, erfüllten nur sechs die strengen Qualitätskriterien, die eine zuverlässige Aussage über die Wirkung von Medikamenten bei bipolaren Patienten erlaubten. Etliche Berichte in der Fachliteratur kamen für die Beurteilung aufgrund ihrer Mängel nicht in Frage, viele weitere wurden in ihrer Bedeutung heruntergestuft. „Als wir uns die Daten anschauten,“ so sagt Andrea Pfennig, Koordinatorin des Dresdner Leitlinien-Teams, „fiel uns die Beurteilung schwer, welchen Studien wir tatsächlich vertrauen können“. Und weiter: „Wir waren wirklich erstaunt.“

Die meisten Mängel fanden die Analysten in einer ungenügenden Beschreibung der Randomisierung. Nur in wenigen Fällen – etwa einem Sechstel der Studien – beschrieben die Autoren, nach welchem Muster die Patienten in die Wirkstoff- oder Kontrollgruppe eingeteilt wurden, nur rund 15 Prozent der Publikationen enthielten Angaben darüber, wie die Verantwortlichen die Verblindung gewährleistet hatten. Bereits aus früheren Studien ist bekannt, dass der Effekt des Wirkstoffs zuweilen höher eingestuft wird, wenn der Arzt weiß, ob sein Patient das Medikament oder ein Placebo erhält. Dass er dabei – meist sogar unwissentlich – Ergebnisse verfälscht, ist unbestritten.

Die meisten Studien enthielten zwar Angaben über die Zahl der Teilnehmer, jedoch keine Informationen darüber, welche Anzahl denn notwendig gewesen wäre, um den Wirkstoff-Effekt statistisch eindeutig zu belegen. Für seltene aber schwerwiegende Nebenwirkungen gilt Ähnliches.

Gebrauchsanleitung für die Studiendokumentation

„Consolidated Standards of Reporting Trials”, in der prägnanten Kurzform CONSORT, heißt ein „Regelbuch“, das die Voraussetzungen für eine ideale kontrollierte Studie und deren Veröffentlichung in Fachmagazinen beschreibt. Das „British Medical Journal (BMJ)“, das „New England Journal of Medicine“ oder auch der „Lancet“ richten sich bei der Annahme von Manuskripten an diese 25 Anforderungen, die Studienzentren und Herausgeber von Fachzeitschriften gemeinsam entwickelt haben.

„Aufgrund der Publikationen können wir nicht beurteilen ob die Daten gut oder schlecht sind“, so zitiert die Nachrichtenagentur Reuters Andrea Pfennig zu den veröffentlichten Studien bei „Bipolaren“. Ohne diese aussagekräftigen Ergebnisse wird aber die Erstellung von Behandlungsleitlinien zum Lotteriespiel. Es sind auch nicht etwa ganz besonders strenge Anforderungen der Reviewer, die die meisten Studien zur Behandlung bipolarer Patienten schlecht aussehen lässt. Auch Kollegen, die Cochrane-Reviews zu dieser Störung verfasst haben, klingen ähnlich. „(…) however, they did not report data with sufficient clarity to allow their confident extraction“ schreibt etwa Allan Young aus Vancouver in einem Cochrane Review aus dem Jahr 2008 zum Einsatz von Oxcarbazepin. Unklare Beschreibung von Studiendaten und deren Aussagekraft finden sich dort auch bei anderen Wirkstoffen. Ob die entsprechenden Informationen gar nicht dokumentiert sind oder nur in der Veröffentlichung nicht auftauchen, haben Strech und Pfennig nicht untersucht. Aber allein mangelnde Mitteilsamkeit wertet die Studie zur Verwendung in entsprechenden Leitlinien ab.

Vererbtes Suizid-Risiko

Bipolare Störungen zählen nicht zu den seltenen Krankheiten. Immerhin ist etwa jeder Hundertste in der Bevölkerung betroffen, die Häufigkeit einzelner Symptome liegt bei rund 2,5 Prozent. Einem Artikel aus dem Jahr 2011 in den Archives of General Psychiatry zufolge unterscheiden sich Schwellenländer und Industrienationen nicht allzu sehr in der Häufigkeit der Krankheit. In Staaten mit einer dünnen Gesundheitsversorgung ist das Leiden jedoch häufig die Ursache von Suiziden. 

Auslöser und Hintergrund manisch-depressiver Stimmungschwankungen liegen immer noch im Dunkeln. Eine Veröffentlichung im American Journal of Human Genetics beschrieb vor Kurzem ein Risiko-Gen, das zumindest mitverantwortlich für die Auswirkungen der Störung sein könnte. Zwar steigert die Variante das Risiko für den Ausbruch nur um 17 Prozent. Bei dem entsprechenden Genprodukt handelt es sich aber, so das Team um Michael Cichon von der Universität Bonn, um ein Protein, das im Gehirn vor allem in kortikalen Regionen und im Hippocampus auftaucht, Regionen, die den Gemütszustand beeinflussen. Möglicherweise könnte sich daraus in einigen Jahren ein neuer Behandlungsansatz entwickeln.

Wenn aber aus der Grundlagenforschung auch effektive Medikamente werden sollen, sind aussagekräftige Untersuchungen in der Klinik notwendig. Nur randomisierte kontrollierte Studien, die wirklich unabhängig und ohne ökonomischen Druck verlaufen, garantieren Ergebnisse, auf die sich Ärzte weltweit verlassen können und die in zuverlässige Leitlinien einfließen. Im Bereich „Bipolarer Störungen“ bleibt anscheinend dabei noch einiges aufzuarbeiten und zu verbessern.

55 Wertungen (4.45 ø)
Medizin

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4 Kommentare:

Dr. med. ERNST  H. Tremblau
Dr. med. ERNST H. Tremblau

an Herrn Dipl.pychol.Lohse;
ich teile Ihre Bedenken weitgehend. Hinzu kommt, daß aus mancher
“sicheren” bipolaren Psychose im späteren Verlauf eine Schizo-
phrenie wird.Literatur bei HUBER,GROSS,SCHÜTTLER u.a. Immerhin
sprechen genetische Ergebnisse für eine eigene Entität der
bipolaren Erkrankung Lit.: P.Propping u.a.Andeuten will ich
hier nur noch u.a. aus der QZ-Teamarbeit in einer ärztlich
und psychologisch gemischten (Qualiäts-Zirkel =QZ) Gruppe
wie jeder Therapeut “seine” Patienten/Klienten hat. Diese
Beobachtung gründet sich auf die monatlichen Sitzungen aus
über zehn Jahren.-

#4 |
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Diplompsychologe Axel Lohse
Diplompsychologe Axel Lohse

Eine Studie der bipolaren Störung dürfte schon an der Trennschärfe der Definition ‘was fällt unter eine bipolare Störung’ scheitern, unterliegt diese Einschätzung doch immer der Subjektivität des Diagnostikers. Liegen den vergleichenden Studien, die hier angeführt sind, die gleichen daignostischen Kriterien zugrunde? Auch DSM und ICD in den unterschiedlichen Ausgaben konnten dieses Problem nur wenig eingrenzen.
Eine weitere Frage wäre, wie wird die Compliance der Patienten dokumentiert. Jeder psychiatrische Praktiker weiß um den Einfallsreichtum der Patienten, insbesondere in der manischen Phase, sich der (Pharmako)Therapie zu entziehen.
Es sind zuviele zu kontrollierende Variablen in diesem Prozess, um sie valide kontrollierbar zu machen. Das Wunderkind der Forschung der letzten Jahre scheint hier an der Subjektivität, nicht nur der Untersucher, zu scheitern.
Ich stimme da Herrn Horst Rieth zu, daß die Vergabepraxis der Fördergelder für Studien hier eine große Rolle spielt und Studien, die das ‘randomisierte kontrollierte Setting’ nicht haben, von vornherein von der Geldquelle abgeschnitten sind. So haben es ‘neue’ Verfahren in Psychiatrie und Psychotherapie sehr schwer sich etabliert zu werden, weil sie gar nicht erst an den Fördertopf kommen, können sie nicht auf vorangegengene randomisiert kontrollierte Studiern zurückgreifen.
Wird einem bewusst, das eine Studie einen Finanzaufweand von mindestens 250.000 ¿ hat, wird die Abhängigkeit von Geldgebern deutlich. Da der Kampf um die Ressourcen im Gesundheitswesen immer härter wird, haben ‘neue’ Verfahren eine ungleich geringere Chance in das Angebot der Gesundheitsleistungen zu kommen, als ‘etablierte’ Verfahren.

#3 |
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Dr. med. ERNST  H. Tremblau
Dr. med. ERNST H. Tremblau

Kaum ein noch lebender Amerikaner wird den Namen des Internisten MARTINI (Bonn) kennen.M.hat bereits Studien bei denen die
streng geheime Verschlüsselung (Placebo contra Verum)
durchbrochen wurde rigoros abgebrochen !
Mir selbst ist ein guter Fachkollege bekannt, der erst die
dritte Doktorarbeit mitmachte. In den beiden vorhergehenden
Teamarbeiten hatte er bewußte Fälschungen in seinem Team
entdeckt, die er nicht mitmachen wollte.- Damals waren Team-
arbeiten zur Promotion noch selten.- Als er noch über eine
Pflicht zur Anzeige grübelte flog die Sache von selbst auf.-
Damals hatten Lügen noch “kurze Beine”. Niemand aus der Gruppe wurde Minister. Facit: Wie wird man am raschesten berühmt?
Antwort: E h r l i c h währt am längsten ?.-

#2 |
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Es stimmt mich traurig, dass gerade handwerkliche Mängel in einer Vielzahl von Studien auftauchen. Die Frage stellt sich, ob es aus Gleichgültigkeit oder Unwissenheit erfolgt. Letzteres kann durch Unterstützung von sachkundigen Kollegen oder besser gleich: Fachspezialisten geheilt werden. Ersteres ist m.E. ganz gefährlich, da hier knapp an der Grenze zum Vorsatz agiert wird. Gleichgültigkeit gegenüber dokumentarisch notwenigen (und vorgegebenen!) Standards, die nicht beachtet werden lassen bald die Frage nach der Sorgfalt in der Studie in Gänze aufkommen. Sind sich die Verfasser dessen bewußt!?

#1 |
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