Osteoporose-Gen reguliert Fieber

26. November 2009
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Lange wurde an einem Molekül namens RANK geforscht. Das Protein und sein Rezeptor RANKL sind auch verantwortlich für Osteoporose. Nun entdeckten die Forscher eine weitere Funktion: RANK/RANKL regulieren die Körpertemperatur und kontrollieren Fieber.

Säugetiere haben feine Regulationsmechanismen entwickelt, die den ständigen Auf- und Abbau von Knochensubstanz steuern. Heranwachsende Babies benötigen besonders viel Kalzium für die Knochenentwicklung. Sie entziehen es ihrer Mutter indirekt über die Muttermilch. Diese Umverteilung von Kalzium wird durch das System RANK/RANKL kontrolliert. Auch die Entmineralisierung der Knochen bei bestimmten Tumoren geht auf das Konto des Rezeptor-Liganden-Paares.

Osteoporose-Therapie mit humanen RANKL-Antikörpern

Diese vielfältigen Beobachtungen konnte Josef Penninger erstmals 1999 zu einer schlüssigen Theorie zusammenführen, nachdem es seiner Gruppe gelungen war, das RANKL-Gen in Mäusen auszuschalten (Kong et al. 1999, Nature 402, 304-309). Basierend auf Penningers genetischen Erkenntnissen wurde eine Osteoporose-Therapie mit humanen RANKL-Antikörpern entwickelt. Die Ergebnisse einer Phase III-Studie sind vielversprechend (Cummings et al. 2009, New Eng.J.Med. 361; Smith et al. 2009, New Eng.J.Med. 361). Da dieser neue Therapieansatz Millionen von Frauen zugute kommen könnte, untersuchten die Forscher des Instituts für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (IMBA) weitere mögliche Funktionen von RANK/RANKL. Die Postdoktorandin Reiko Hanada interessierte, welche Aufgaben das System im Gehirn hat. Das Vorkommen von RANK im Gehirn war bereits Jahre zuvor nachge wiesen worden war, seine Rolle lag jedoch völlig im Dunkeln.

Der Endokrinologin Hanada gelang es in Zusammenarbeit mit Christian Pifl (MedUni Wien), die Konzentration von RANK im Gehirn von Ratten zu erhöhen. Die Reaktion war unerwartet: die Tiere wurden apathisch und entwickelten Fieber. Weitere Untersuchungen bestätigten den Zusammenhang: RANK ist in jenen Gehirnregionen aktiv, die an der Regulation der Körpertemperatur beteiligt sind. Weitere entscheidende Experimente wurden an Mäusen durchgeführt, denen RANK im Gehirn fehlt. Während sich bei nomalen Mäusen mit bestimmten Substanzen gezielt Fieber auslösen lässt, reagieren die genetisch veränderten Tiere nicht darauf, sind aber ansonsten unauffällig. Aufgrund dieser Ergebnisse konnte das System RANK/RANKL als zentraler Temperaturregulator im Gehirn identifiziert werden.

Fieberreaktion genetisch selektiv blockieren

Für die medizinische Forschung hat diese Erkenntnis weitreichende Folgen. Erstmals können die Wissenschaftler nun im Tiermodell die Fieberreaktion genetisch selektiv blockieren, um deren Bedeutung bei Infektionen zu untersuchen. Dass Fieber auch positive Auswirkungen auf den Organismus hat, ist spätestens seit den nobelpreis würdigen Arbeiten von Julius Wagner-Jauregg Anfang des 20. Jahrhunderts bekannt. Josef Penninger ist von den Ergebnissen fasziniert: “Wir forschen seit 10 Jahren am System RANK/RANKL und dachten, fast alles darüber zu wissen. Der Zusammen hang mit Fieber kam für uns völlig überraschend. Wir hatten keinen Grund, einen Einfluss auf die Körpertemperatur zu vermuten.”

Die Forscher um Penninger spekulierten weiter und konnten dabei auf ihre Erfahrung mit RANK und RANKL zurückgreifen. Frühere Arbeiten seiner Gruppe hatten gezeigt, dass das System auch die Produktion von Muttermilch reguliert. Ein vermuteter Zusammenhang zwischen der Temperaturregulation durch RANK und dem Einfluss von Sexualhormonen konnte tatsächlich bestätigt werden. Weiblichen Mäusen ohne RANK fehlen die charakteristischen Temperaturschwankungen, die hormonell gesteuert sind. Bei Männchen zeigt sich kein derartiger Effekt. Bei der Frage, ob die gefundenen Zusammenhänge auch für den Menschen gelten, kam den Wiener Forschern ein Zufall zu Hilfe. Auf einer Konferenz erfuhr Josef Penninger von einem türkischen Geschwisterpaar, das unter einer RANK-Mutation leidet. Die klinischen Daten dieser zwei Kinder bestätigten seine Vorhersage: die Kinder fieberten nicht an, obwohl sie sich mit Lungenentzündung infiziert hatten.

RANK/RANKL eng mit reproduktiven Vorgängen verwoben

Die Daten deuten also auf Zusammenhänge zwischen dem Knochenstoffwechsel, der Fieberreaktion bei Infektionen und der hormonabhängigen Temperaturregulation im weiblichen Körper. “Das System RANK/RANKL ist offensichtlich eng mit reproduktiven Vorgängen verwoben”, meint Penninger. “Möglicherweise hängen auch die Temperaturschwankungen bei menopausalen Frauen mit der RANK-Funktion zusammen, genauso wie die altersbedingte Osteoporose.”

Die Arbeit “Central control of fever and female body temperature by RANKL/RANK” (Hanada et al.) erscheint am 26. November 2009 in der Zeitschrift Nature (doi:10.1038/nature08596).

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