Memantin: Vergiss es, vergiss es nicht

19. Mai 2011
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Erste Hinweise lieferte das IQWiG 2009, jetzt erhärtet ein Fachblatt die Befürchtung: Der Wirkstoff Memantin wirke bei der Behandlung von milder Alzheimer-Erkrankung ebenso wenig wie bei mittelschweren Formen. Doch wie endgültig sind die Experten-Aussagen?

Als die Substanz im Jahr 2002 die Zulassung erhielt, schien nach Jahren des Stillstands der lang ersehnte Durchbruch im Kampf gegen Alzheimer und Demenz erreicht: Schon nach sechs Monaten, schwärmten Hersteller und viele Angehörige von Patienten gleichermaßen, sei eine signifikante Besserung zu erkennen. Denn der Wirkstoff bindet am NMDA-Rezeptor im Gehirn der Dementen, und blockiert auf diese Weise über einen sehr komlexen biochemischen Weg das Absterben von Nervenzellen. Der eigentliche Clou aber liegt darin, dass Memantin einen mit dem Rezeptor verbundenen Ionenkanal wieder freigibt, so dass die Patienten wieder lernen und sich an Dinge erinnern können. Ob Kognition, klinischer Gesamteindruck oder Alltagskompetenz – wie durch ein Wunder schienen die Menschen mit Demenz und Alzheimer gut abzuschneiden. Und wie man über Jahre hinweg unter Hinweis auf Studien und Herstellerangaben glaubte: Memantin sei Dank.

Klartext aus Kalifornien

Womöglich unterlagen Neurologen, Patienten und Angehörige einem Trugschluss, wie Lon S. Schneider von der University of Southern California Keck School of Medicine in Los Angeles und seine Kollegen nun publizieren. Schneider untersuchte Meta-Studien, Präsentationen, Vorträge und andere relevante Informationen – die allesamt von dem amerikanischen Hersteller gesponsert worden waren. Mit im Visier der Forscher waren gleich drei Studien, innerhalb derer 431 Patienten an einer milden Form der Alzheimer-Erkrankung litten, während 697 Patienten eine moderate Form der Erkrankung aufwiesen. Die Analyse sämtlicher Daten brachte ein beängstigendes Ergebnis zu tage, wie Schneider unverblümt erklärt: „Zwischen Memantin und Placebo gab es bei Patienten mit milder AD keinen signifikanten Unterschied im Outcome“. Auch für Patienten mit moderater AD sei der Nachweis einer Wirkung als eher „mager“ einzustufen, betonen die Kalifornier. Selbst in Kombination mit Cholinesterasehemmern sei die Wirkung von Memantin auf Basis der bestehenden Datenlage wenig belegbar, resümieren die Autoren.

Die Studie war so bemerkenswert, dass sich die American Medical Association sogar dazu entschloss, sie in ihrem wöchentlichen Info-Service an vorderster Stelle zu setzen und global zu verbreiten. Tatsächlich sind die Folgen unabsehbar – und stellen Neurologen auch hierzulande vor ernsthafte Probleme. Denn die Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) rät den behandelnden Ärzten, „eine Therapie mit Acetylcholinesterasehemmern bzw. bei einer mittelschweren bis schweren Demenz mit Memantin zu erwägen“, wie das Kompetenznetz Degenerative Medizin auf seinen Internetseiten informiert.

Tropfen, der das Fass zum Überlaufen bringt

Ist Schneiders Publikation der Tropfen, der das Fass zum Überlaufen bringt? Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hatte im Abschlussbericht „Memantin bei Alzheimer Demenz“ auf den fehlenden Nutzen von Memantin hingewiesen. Im Jahr 2010 wiederum aktualisierte das Institut seine Analyse, weil der Hersteller des Medikaments neue klinische Daten der Studien IE2101 und MEM-MD-22 zur Verfügung stellte. Dabei handelte es sich um doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Monotherapie von Memantin bei Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer Demenz. Während IE2101 in Japan durchgeführt wurde, stammten die Daten von MEM-MD-22 aus den USA. Allerdings liefen beide Studien über den gleichen Zeitraum von 24 Wochen und schlossen 208 respektive 265 Patienten ein. „Sie waren damit von ähnlicher Dauer und Größe wie die übrigen relevanten Studien“, erklärte das IQWiG im Bericht Nr. 74 vor einem Jahr, und: „Weder aus den unpublizierten Studien IE2101 und MEM-MD-22 noch aus den von der Firma Merz neu berechneten Responderanalysen ergibt sich ein Nutzenbeleg für Memantin“.

Deutsche Nachbesserung: Nutzen mit 6-Monate Haltbarkeitsdatum

Doch was im Juli 2010 Gültigkeit hatte, ist seit Mai 2011 schon wieder Geschichte. Denn in einem jüngst veröffentlichten Nachtrag erfahren Ärzte und Apotheker: „Hinsichtlich der Vermeidung einer relevanten Verschlechterung im Bereich der kognitiven Leistungsfähigkeit ergibt sich der Beleg für einen Nutzen von Memantin bei Patienten mit Alzheimer Demenz. Im Bereich der alltagspraktischen Fähigkeiten ergibt sich bei Beachtung der unsicheren Responsekriterien und der gleichzeitig geringen Größe des Effekts ein Hinweis auf einen Nutzen von Memantin“.

Erst kein Nutzen, nun aber doch? DocCheck wollte auf Grund der verwirrenden Aussagen vom IQWiQ wissen, ob das Institut womöglich unter Druck des Herstellers so reagierte – immerhin geht es um einen Blockbuster mit einem Umsatz von rund 1,3 Milliarden Euro pro Jahr. „Das IQWiG wurde von der Firma Merz nicht verklagt und es wurde auch keine Klage angedroht“, betont Anna-Sabine Ernst, Kommunikationsleiterin des IQWiG, gegenüber DocCheck. Gleichwohl möchte die promovierte Politologin die Bewertungs-Änderungen keinesfalls als Persilschein für Memantin verstanden wissen. Der Grund: Auch die jetzt vorgelegten Ergebnisse zu den kognitiven und alltagspraktischen Fähigkeiten gelten „nur mit einer zeitlichen Einschränkung“, denn keine der Studien dauerte länger als 6 Monate. “Wir haben noch immer keine Langzeitstudien. Die wären aber gerade bei Alzheimer-Medikamenten, die in der Regel über Jahre eingenommen werden, dringend erforderlich”, sagte IQWiG-Leiter Jürgen Windeler.

Für Ärzte und Apotheker sind das wenig charmante Nachrichten. Denn der Nutzen des Präparates lässt sich offensichtlich nachweisen, doch nur für eine Dauer von sechs Monaten. Darüber hinaus vergibt das IQWiG nach wie vor keinen Nutzungsbeleg – bisher wurden aber die Medikamente über Jahre hinweg verschrieben und von Patienten eingenommen. Neurologen müssen sich daher fragen: Ist nach einem halben Jahr die weitere Medikation ohne Belang? Und, weitaus wichtiger: Werden die Kassen der GKV die Kostenerstattung nach dem 6. Monat weiterhin übernehmen? Aus heutiger Sicht erscheint das wenig wahrscheinlich, zumal das IQWiG die Entscheidungen des Gemeinsamen Bundesausschusses direkt als beratende Institution beeinflusst. Wer als niedergelassener Arzt zukünftig die Antidementiva länger als 6 Monate verschreibt, läuft womöglich Gefahr, in Zukunft Regressforderungen abwehren zu müssen – das IQWiG verwandelt den Wirkstoff in ein Medikament mit beschränkter Therapie-Anwendungsdauer.

Vor allem das Doppelback Cholinesterasehemmer und Memantin galt bislang als Speerspitze im Kampf gegen Alzheimer und Demenz, über 55 Prozent der verschriebenen definierten Tagesdosen an Antidementiva gehören zu dieser Kategorie. Mehr als 33 Millionen DDD an Cholinesterasehemmern und rund 20 Millionen DDD Memantin gehen jährlich über den Apotheker-Thresen.

Britisches Hickhack mit juristischem Nachspiel

Neben Memantin werden jedoch auch die Cholinesterasehemmer kontrovers diskutiert. Vor allem in Großbritannien sorgte die Expertise des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) bereits vor einem Jahrzehnt für Debatten: Eine erste Bewertung im Januar 2001 war für diese Antidementiva positiv ausgefallen. Bei einer erneuten Prüfung kam NICE jedoch im März 2005 zu einem negativen Befund, demzufolge Cholinesterasehemmer künftig nicht mehr zu Lasten des nationalen Gesundheitsdienstes NHS verordnet werden sollten. In einer überarbeiteten Fassung vom November 2006 wiederum wurde der begrenzte Einsatz in einem mittelschweren Stadium der Erkrankung befürwortet, nicht jedoch für Patienten in einem frühen oder weit fortgeschrittenen Stadium. „Wegen dieser eingeschränkten Empfehlung wurde NICE – erstmalig in seiner Geschichte – von einer Herstellerfirma verklagt“, kritisiert das IQWiG.

Was Neurologen im Praxisalltag vom Wirrwarr halten sollen, bleibt dabei ganz ihnen überlassen – und die Entscheidung über die sinnvolle Medikation ebenso.

Fest steht: Auch bei den Cholinesterasehemmern passierte jüngst Kurioses. Nach der Klage wartete das NICE mit einem neuen Report auf, der im März 2011 das Licht der Welt erblickte – und somit einen Monat vor der Studie aus Kalifornien. Fazit der verklagten britischen Behörde: Memantin und Cholinesterasehemmer sollten Ärzte doch wieder einsetzen.

Der Hersteller von Memantin setzt hierzulande jedenfalls weiterhin auf seinen Blockbuster, wie bereits das Vorwort des Geschäftsberichts 2010 zu erkennen gibt: „Die Wachstumsdynamik des Dementivums ist ungebrochen: Memantine behauptet auch in diesem Geschäftsjahr seine starke Position als das weltweit am zweithäufigsten verordnete Antidementivum“.

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Medizin, Neurologie

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9 Kommentare:

dr. med.dent. Wolfgang Stute
dr. med.dent. Wolfgang Stute

Danke , Frau Naton ,
vielleicht sollte man zu Herrn Cornelius ergänzen , daß die statt des Amalgams verwendeten nanogefüllten
Kunststoff- Keramikpartikel– zahnfarben, lichtgehärtet- -Füllungen ein ähnlich belastendes ,aber komplizierteres Problem darstellen

#9 |
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Dr. Beatrix Naton
Dr. Beatrix Naton

Der Hinweis von Herrn Stute zum Zusammenhang zwischen proinflammatorischen Zuständen und Demenzerkrankungen / anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist sehr wichtig. Demenzerkrankungen können sich beispielweise nach Rheumaschüben verschlimmern. Das sind die Ernährung, Sport, Rauchen etc. wichtige Einflussfaktoren. Hier wären Studien in großen Kollektiven über viele Jahrzehnte sehr aufschlussreich.

Und die werden von den Firmen nicht finanziert. Stattdessen Impfstudien.

Übrigens, Memantin hat in meinem familliären Umfeld bei einem Patienten die Verschlimmerung herausgezögert und wieder zu einem aktiveren Leben geführt. Deshalb kann ich in diesem einen Fall mit gutem Gewissen “von offensichtlich wirksamen Medikament” sprechen. Wie gesagt, es gibt sehr viele Demenzformen, ein Medikament kann bei einem Patienten wirken oder auch nicht.

Zum Amalgam, gibt es eigentlich noch Zahnärzte, die Amalgamfüllungen legen? Die Degussa und Heraeus stellen jedenfalls seit über 15 Jahren kein Amalgam mehr her. Wenn es monokausal wäre, sollte es in spätestens 50 Jahren keine Neuerkrankungen mehr geben.

Eine einzige Ursache wird es nicht geben, sondern eine Entgleisung des (mitochondrialen?) Stoffwechsels durch Lebensumstände, Vergiftungen, Vorerkrankungen, genetische Prädisposition etc. bewirkt eine Demenz.

#8 |
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Joachim Geese
Joachim Geese

Herzlichen Dank für den sehr guten Artikel. Auch ich konnte bisher noch keinen anhaltenden Nutzen von Mementin feststellen.
Übrigens ist Memantin unter dem Namen Akatinol Memantine seit Ende der 80iger Jahre auf dem Markt gewesen. Die jüngeren Kollegen/innen möchte ich auf des arznei-telegramm 2/1994 verweisen. Hier wurde über Psychosen und Angstzustände nach Gabe des “Antispastikum” Memantine berichtet. Unruhe, Übererregung, Schlaflosigkeit, Wahn und Sinnestäuschungen besserten sich erst nach Absetzen des Präparates! Bereits in therapeutisch gering bis garnicht wirksamen Dosen wurden bei 2 von 4 Parkinsonkranken akute Psychosen beschrieben( Lancet 338/1991).
Memantin ist dem Amantadin strukturverwandt und besitzt dessen unspezifische zentralstimmulierende und antimuskarine Wirkungen. Anwendungsgebiete waren damals ein breites Spektrum peripher- und zentralnervöser Störungen. Für einen Nutzen bei Muskelspastik oder bei Hirnleistungsstörungen fehlten bereits damals hinreichende Belege (intern.praxis 32/1989).
Meine Meinung dazu ist: die beschriebene unspezifische zentralstimmulierende Wirkung von Memantin aktiviert und stimuliert unsere Alzheimerpatienten und dies können wir maximal 6 Monate nachweisen. Das ist Alles!
Übrigens, Akatinol Memantine kostete damals einen Bruchteil von heute, es verschwand plötzlich vom Markt und erschien mit massivem Preisanstieg und mit neuer Indikation als Wundermittel etwa Anfang 2000 in unseren Praxen. Ich komme mir ganz schön verarscht vor.

#7 |
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Die klinische Erfahrung der viel zu geringen Effektstärke und der viel zu hohe Preis sind Argumente, die ich der Pharmareferentin von Merz bei jedem Besuch gerne wieder erzähle. Der Werbeaufwand der Firma hat mich schon immer misstrauisch gemacht, denn ein gutes Präparat müsste sich auch ohne viel Aufwand verkaufen lassen.
Die Effektstärke von z.B. SSRI auf kognitive Funktionen liegt bei DAT nach meiner Erfahrung mindestens auf dem Niveau von Memantin. Die Preise kann jeder selbst vergleichen. – Eine Anwendungsempfehlung bitte ich aus diesen Äußerungen jedoch nicht abzuleiten.
Ein Problem in der Anwendung der derzeitig verfügbaren Antidementiva liegt neben dem viel zu hohen Preis in den oft naiv-optimistischen Erwartungen von Ärzten und Angehörigen bzgl. der Wirkungen. Die Gabe eines AD alleine hilft meistens keinem, sondern stellt nur einen kleinen Baustein einer multimodalen und -prof. Behandlung dar – siehe dazu auch den Beitrag von Lutz Kramer, den ich voll unterstütze. Wenn aber schon die pharmakologische Behandlung den Großteil der ökonom. Resourcen absorbiert, bleibt um so weniger für Ergo-, Bewegungstherapie, Pflege und Angehörigenschulung. Insofern ist das Produzieren, Vertreiben und Verschreiben von nahezu unwirksamen und überteuerten Medikamenten auch ethisch hoch bedenklich (neben der Diskreditierung ernsthafter Forschung durch manipulierte Studien z.B.).

#6 |
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dr. med.dent. Wolfgang Stute
dr. med.dent. Wolfgang Stute

Amalgam hin – Amalgam her , Schwermetalle , tote Zähne , unvertägliche Nahrungsmittel :alles was im körper zu einem proinflammatorischen Milieu führt , bringt uns der Demenz u. Alzheimer , etc näher .
Der Verlust von Mitochondrien , die Störung der Atmungskette mit dem Ausfall von korrekt modulierter ATP u. dem ” Feintuning ” der Gasotransmitter – insbes NO, CO , H2S =
evolutionsbiologisch derterminiert – ist das Problem u. die Herausforderung .

#5 |
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Horst Rieth
Horst Rieth

“offensichtlich wirksames medikament”, an den fingern saugen und träumen soll auch schon geholfen haben.
man glaubt was man glauben will, eine unabhängige studie und androhung von regessforderungen, im falle einer bestätigten manipulierten studie des herstellers mit den entsprechenden konsequenzen, wäre die empfohlene antwort.
wer will schon wissen, wie lange der schwanz der lobbisten ist?

#4 |
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Pflegedienstleitung Lutz Kramer
Pflegedienstleitung Lutz Kramer

In unserem Heim für demente Menschen, haben die Ärzte erst Antidemntiva verschrieben, als wir dies wünschten. Dies war dann auch kein Problem. Die Frühstadien wurden medikamentös sehr gut erreicht. Demenzen, ( außer vaskulärer Art) wurden besser. Dies über bis zu ca. 2 Jahre.
Allgm. Psychopharmaka konnten abgesetzt werden.
Gestaltung des Alltags und die medikamentöse Beahndlung war m.E. der Schlüssel.

#3 |
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Dr. Beatrix Naton
Dr. Beatrix Naton

Herzlichen Dank für diesen sachlichen Artikel, in dem Sie die Probleme aufzeigen, die klinische Studien mit alten oder neuen Medikamenten mit sich bringen. Die Amalgam-Diskussion ist hier übrigens nicht zielführend, da sind wir uns einig. Vielmehr werden hier auch die Probleme angesprochen, wie man überhaupt einen Therapieerfolg definiert, oder wie man das Krankheitsstadium von AD-Patienten bestimmt. Gedächtnistests sind einfach, wie ist es mit der Altagstauglichkeit? Da können nur Angehörige beurteilen. Wieviel mehr Lebensqualität bringt aber schon eine Verzögerung der Krankheit um 6 Monate oder ein Jahr, für die Patienten und die Angehörigen.
Meines Erachtens sind Doppelblindstudien, die eine längere Laufzeit haben, bei AD Patienten unethisch, da man ihnen ein offensichtlich wirksames Nedikament vorenthält.
Die hohen Preise von Memantin (eine 3-Monats-Packung kostet mehr als 350¿) und anderer AD-Medikamente lassen natürlich immer vermuten, die Hersteller beschönigen die Ergebnisse während die Kassen bzw. vermeintlich unabhängige Stellen die Erfolge negieren, um Kosten zu sparen.
Außerdem gibt es viele Formen von Demenz, die jeweils einen unterschiedlichen Verlauf haben. Eine sicher Diagnostizierung von AD ist meines Wissens nach nur durch eine Biopsie post mortem möglich. Wenn also bei den Studien die Patientenkollektive an unterschiedlichen Demenzformen litten, kann das Ergebnis unterschiedlich ausfallen.
Deshalb sollte man in diesem speziellen Fall immer die Angehörigen fragen, ob sie das Gefühl haben, dass eine Therapie hilft oder nicht. Dies schließt selbstverständlich auch nicht-medikamentöse Therapien ein.

#2 |
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Ach ja, das böse Amalgam, die wievilete Auflage ist´s jetzt?

#1 |
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