NSCLC: Gen-Netzwerk aus dem Baukasten

11. April 2016
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Welche Rolle spielt das zelluläre, Sphingolipid-assoziierte System in der Pathobiologie des Lungenkrebses? Es bietet vielfältige Angriffspunkte, die im Zusammenhang mit der Metastasierung des Lungenkarzinoms für neue Therapieansätze und Biomarker dienen könnten.

Sphingolipide sind eine komplexe Gruppe an bioaktiven Lipiden, die einerseits eine wichtige Strukturkomponente der Zellmembran darstellen, andrerseits eine entscheidende Rolle etwa bei der der Zellmigration, Zellproliferation und bei der Apoptose spielen. Die wichtigsten Mediatoren sind dabei das Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und das Ceramid. Eine Fehlfunktion der diesen Prozessen zugrundeliegenden Mechanismen führt zu schweren pathologischen Veränderungen inklusiver der malignen Transformation.

Einen wichtigen Schritt in der Tumorprogression und der damit einhergehenden Metastasierung stellt dabei die Epitheliale Mesenchymale Transition (EMT) dar. Die aktuelle Arbeit deckt einen wichtigen Zusammenhang zwischen dem Sphingolipid-assoziierten System und dem EMT auf, wobei der Fokus auf dessen Rolle beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) liegt.

Komplexität erfordert eine integrative Strategie

Diana Mechtcheriakova, Expertin auf dem Gebiet der Sphingolipide und Leiterin vom Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung der MedUni Wien: „Die Komplexität des Sphingolipid-assoziierten Systems – bestehend aus diversen bioaktiven Mediatoren, Sphingolipid-assozierten Enzymen, spezifischen Rezeptoren sowie Transportern, welche in ihrer Gesamtheit die Sphingoliopid Maschinerie ausmachen – diktiert die Notwendigkeit der Implementation eines integrativen, Systembiologie-basierenden Ansatzes, welcher es ermöglicht, einen umfassenden Überblick zu gewinnen. Wir haben eine integrative Strategie entwickelt, die die gesamte Hierarchie der biologischen Systeme abdeckt. Sie geht von der Stufe der einzelnen Moleküle über die funktionellen Gen-Netzwerke und biologischen Signalwege bis hin zur Betrachtung von pathophysiologischen Krankheitszuständen und der damit verbundenen klinischen Relevanz “.

In der Studie wurde mit Hilfe einer entwickelten Multi-Gen-Signatur die Expressionsanalyse der Sphingolipid/EMT-assoziierten Gene (n=64) durchgeführt und durch die Massenspektrometrie-basierenden Analyse der dazugehörigen bioaktiven Lipidmediatoren ergänzt. Die Untersuchungen wurden auf der Basis eines Lungenkrebs-assoziierten Ziellinienmodels vorgenommen. Die dabei gewonnenen Ergebnisse sind die Grundlage zur Rekonstruktion eines neuen, übergreifenden, Sphingolipid- und EMT-assoziierten Gen-Netzwerkes sowie zur Aufklärung der beteiligten Signalwege und Regulatoren.

Expressionsveränderung findet auch im Tumor statt

Die wichtigste Innovation der Studie ist der in weiterer Folge angewendete, integrative Ansatz, welcher es ermöglicht, die in vitro gewonnenen, Zell-basierenden Erkenntnisse, auf neue Einblicke in die Pathobiologie der zugrundeliegenden Krebserkrankung auszuweiten. Um dies zu ermöglichen, wurden mit Hilfe der „GENEVESTIGATOR-Plattform“ die Sphingolipid/EMT-assoziierten Gen-Profile mit öffentlich frei zuganglichen Transcriptomics Datensätzen von Lungenkrebspatienten verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die im Ziellinienmodel aufgedeckte Expressionsveränderung der Sphingolipid/EMT-assoziierten Gene tatsächlich auch in Tumoren von NSCLC-PatientInnen stattfindet.

Mit Hilfe dieser Studie konnten so neue wichtige Zusammenhänge zwischen dem multifunktionalen, komplexen Sphingolipid-assoziierten System und dem der Tumorprogression zugrundeliegenden EMT-Prozess aufgedeckt werden, welche in weiterer Folge als wichtige Ansatzpunkte für neue Biomarker und Therapieansätze dienen könnten.

Originalpublikation:

Exploring the role of sphingolipid machinery during the epithelial to mesenchymal transition program using an integrative approach
Anastasia Meshcheryakova et al.; Oncotarget, doi:

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