Doppelstrangbrüche: RMI als Reparatur-Multitalent

8. April 2016
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Eltern vererben ihre genetische Information in Form von Chromosomen. Diese sind jedoch nicht einfache Kopien, sondern ein Mosaik aus den beiden Chromosomenkopien. Ein Protein des RTR-Komplexes übernimmt bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen mehrfach Verantwortung.

Die DNA muss gleichzeitig stabil und variabel sein. Stabil, damit sie von Generation zu Generation weitergegeben werden kann und so der Fortbestand der Spezies sichergestellt ist. Variabel, um genetische Vielfalt und Evolution zu ermöglichen. DNA-Brüche werden gezielt während der Fortpflanzung eingefügt und gewährleisten die zuverlässige Verteilung der elterlichen Chromosomen. Sie entstehen aber beispielsweise auch durch schädliche Umweltfaktoren oder toxische Stoffwechselprodukte.

Verena Jantsch von den Max F. Perutz Laboratories (MFPL) forscht an Chromosomen und den Prozessen, die sicherstellen, dass sie intakt bleiben und korrekt auf Tochterzellen verteilt werden. „Eine Art von DNA-Schäden sind sogenannte DNA-Doppelstrangbrüche. Diese sind auch Teil des Prozesses des Ausschneidens und Einfügens, um Mosaik-Chromosomen zu erzeugen, die für die genetische Vielfalt von Ei- und Samenzellen sorgen. Gleichzeitig sind sie von entscheidender Bedeutung, um Chromosomen zu verbinden – eine Voraussetzung für die genaue Verteilung der Chromosomen in Ei- und Samenzellen. Repariert werden DNA-Doppelstrangbrüche durch einen Prozess, der als homologe Rekombination bezeichnet wird. Dabei wird der DNA-Schaden mithilfe der identischen Kopie der DNA, die in der gleichen Zelle vorliegt, repariert“, erklärt Verena Jantsch.

Ein wichtiger Faktor für ein korrektes Ergebnis der homologen Rekombination ist der RTR-Komplex, der sich aus mehreren Proteinen zusammensetzt. Wenn in diesen Mutationen auftreten, kommt es zu genetischer Instabilität und erhöhtem Krebsrisiko.

Wie DNA-Brüche in Schach gehalten werden

Marlene Jagut, Postdoc im Labor von Verena Jantsch, hat nun in Zusammenarbeit mit Anne Villeneuve an der Universität Stanford und Arndt von Haeseler gezeigt, dass eines der Proteine des RTR-Komplexes – RMI – gleich mehrere wichtige Funktionen bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen spielt. Sie erklärt: „In unserem genetischen Modellsystem haben wir gezeigt, dass RMI sowohl die Position definiert als auch die Reifung der homologen Rekombination entlang der Chromosomen steuert. Mutationen in RMI führen zu unerwünschten Verbindungen zwischen Chromosomen und auch zu unvollständig reparierten DNA-Brüchen. Beides resultiert in Chromosomen-Anomalien in den Keimzellen“.

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Bild eines Kerns, der sich zu einer Eizelle entwickeln wird, dargestellt mithilfe von „Structured Illumination Microscopy“. © Alexander Vogler, MFPL / Universität Stanford

Die Ergebnisse tragen nicht nur zum besseren Verständnis der Rolle des RTR-Komplexes bei der Entstehung von Ei- und Samenzellen bei, sondern helfen auch, die Prozesse der Krebsentstehung besser zu verstehen. Zukünftig wollen Verena Jantsch und ihr Team noch intensiver erforschen, wie der RTR-Komplex das Endergebnis der homologen Rekombination bestimmt. Ihr Modellsystem ist besonders gut geeignet, zu untersuchen, wie der RTR-Komplex während der letzten Schritte der Rekombination zum Aufbau der Verbindung der Chromosomen beiträgt. Diese Funktion des RTR-Komplexes in der späten Phase der Rekombination war bisher unbemerkt geblieben.

Originalpublikation:

Separable Roles for a Caenorhabditis elegans RMI1 Homolog in Promoting and Antagonizing Meiotic Crossovers Ensure Faithful Chromosome Inheritance
Verena Jantsch et al.; PLoS Biology, doi: 10.1371/journal.pbio.1002412; 2016

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