Nystagmus: Hier sind Sie falsch verschaltet

14. April 2016
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Patienten mit erblich bedingtem Nystagmus fehlt der Augenreflex, um bewegte Objekte in horizontaler Richtung zu verfolgen. Forscher haben in der Netzhaut von Mäusen spezielle Zellen aufgespürt, deren fehlerhafte Verschaltung mit anderen Zellen diesen Defekt verursacht.

Um bewegte Gegenstände konstant auf der Netzhaut abzubilden, ist der optokinetische Reflex notwendig. Mit seiner Hilfe lässt sich zum Beispiel aus einem fahrenden Zug die vorbeiziehende Landschaft mit den Augen verfolgen. Er setzt sich aus zwei regelmäßig wiederkehrende Phasen zusammen: Zuerst blicken die Augen dem bewegten Objekt hinterher, dann springen sie ruckartig in die Ausgangslage zurück. Funktioniert dieser Augenreflex nicht richtig, kann es zu ausgeprägten Einschränkungen der Sehfähigkeit kommen. Beim erblich bedingten Nystagmus fehlt der horizontale optokinetische Reflex sogar vollständig: Rund 70 Prozent der davon betroffenen Patienten besitzen ein mutiertes FRMD7-Gen. Wie dieser genetische Defekt jedoch zu der Erkrankung führt, war bislang nicht bekannt.

Ein Forscherteam der Universitäten Basel und Zürich hat nun in einem Tiermodell der Erkrankung gezeigt, dass ein bestimmter Neuronentyp und dessen fehlerhafte Verschaltung in der Netzhaut offenbar für den Verlust des horizontalen optokinetischen Reflexes verantwortlich sind. Wie die Wissenschaftler um Botond Roska in einem Artikel in der Fachzeitschrift Neuron mitteilen, können die in der Netzhaut vorkommenden Starburstzellen aufgrund eines fehlerhaften FMRD7-Gens ihre eigentlichen Aufgaben nicht mehr erfüllen. Bei diesem Zelltyp handelt es sich um spezielle Schaltneurone, die normalerweise die Ganglienzellen in Abhängigkeit von der Bewegungsrichtung eines Objekts asymmetrisch hemmen können.

Spezialisierte Zellen registrieren unterschiedliche Bewegungsrichtungen

Denn für jede der vier von der Netzhaut wahrgenommenen Hauptrichtungen gibt es unterschiedliche Ganglienzellen. So können diese auf die Bewegung eines Gegenstandes gezielt reagieren. Wenn dessen Bewegung in die bevorzugte Richtung der entsprechenden Ganglienzelle stattfindet, leitet diese ein starkes elektrisches Signal ans Gehirn weiter, wenn die Bewegung in die umgekehrte Richtung stattfindet, senden die Ganglienzellen dagegen nur ein schwaches Signal. Die Starburstzellen, die mit den Ganglienzellen über Zellfortsätze verbunden sind, modulieren diesen Prozess durch die Freisetzung des inhibitorischen Botenstoffs GABA. Bei Bewegungen in bevorzugter Richtung ist die Hemmung minimal, in umgekehrter Richtung ist sie maximal. „Der Informationsfluss von den Starburst- zu den Ganglienzellen ist asymmetrisch, da seine Größe abhängig von der wahrgenommenen Bewegungsrichtung ist“, sagt Roska, Gruppenleiter am Friedrich-Miescher-Institut für biomedizinische Forschung in Basel.

In einer früheren Studie [Paywall] hatten er und seine Mitarbeiter bereits gezeigt, dass das von FRMD7 codierte Protein in den Starburstzellen von Mäusen besonders häufig vorkommt. Die Forscher schufen für ihre aktuelle Studie mithilfe gentechnischer Methoden Mäuse, die über kein funktionsfähiges FRMD7-Gen mehr verfügten. Anschließend beobachtete Roskas Team mit einer Videokamera die Augenbewegungen der mutierten Mäuse, als diese ein vorbeiziehendes Gittermuster verfolgten, und wiederholte den Versuch mit normalen Mäusen. Bei den Tieren mit dem veränderten FRMD7-Gen fehlte wie erwartet der horizontale optokinetische Reflex; im Gegensatz zu den normalen Mäusen verfolgten sie das Gittermuster mit ihren Augen nicht. Die Abwesenheit des Augenreflexes beruht aber nicht auf einer mangelnden Fähigkeit des Augapfels, sich in horizontaler Richtung zu bewegen, da die mutierten Mäuse durchaus in der Lage waren, dies spontan zu tun.

Mikroelektronischer Chip erfasst Signale der Ganglienzellen

Um herauszufinden, ob der Verlust des horizontalen optokinetischen Reflexes mit einer veränderten elektrischen Aktivität einhergeht, entfernten die Forscher Netzhäute aus den mutierten und den normalen Mäusen und verbanden diese jeweils mit einem mikroelektronischen Chip. Dann stimulierten sie die derart präparierten Netzhäute, indem sie ein Gittermuster in verschiedene Richtungen an den Netzhäuten vorbeiziehen ließen. Mithilfe des Chips konnten Roska und seine Mitarbeiter die elektrischen Signale von rund tausend Ganglienzellen gleichzeitig messen. „Es war auffällig, wie die Signale bei horizontaler Bewegungsrichtung bei fehlender FRMD7-Genfunktion vollständig ausblieben“, berichtet Roska.

In einem weiteren Experiment untersuchten die Forscher in den isolierten Netzhäuten, wie groß der hemmende Einfluss der Starburstzellen auf einzelne Ganglienzellen ist, die Bewegungen in horizontaler Richtung bevorzugt wahrnehmen. Dabei stellten Roska und sein Team fest, dass Ganglienzellen aus der Netzhaut von mutierten Mäusen im Gegensatz zu denen aus der Netzhaut von normalen Mäusen immer symmetrisch, also mit gleicher Stärke, von den Starburstzellen inhibiert wurden, unabhängig von der Richtung des auf die Netzhaut eintreffenden Bewegungsreizes. „In der mutierten Netzhaut ist die Richtungsselektivität für horizontale Bewegungen verloren gegangen, da die Hemmung der Ganglienzellen durch die Starburstzellen nicht mehr asymmetrisch ist“, erklärt Roska. „Der Aufbau der asymmetrischen Verbindungen zwischen den Starburstzellen und den Ganglienzellen findet bei Mäusen normalerweise kurz nach der Geburt statt. Da die Produktion von FRMD7 in den Starburstzellen zum gleichen Startpunkt beginnt, ist dieses Protein wahrscheinlich an diesem Prozess beteiligt.“

Mögliche Therapien sind noch in weiter Ferne

Auch wenn die Ergebnisse aus Experimenten mit Versuchsmäusen nicht eins zu eins auf den Menschen übertragbar sind, vermuten die Forscher um Roska, dass auch bei Patienten mit einem erblich bedingten Nystagmus der Verlust des horizontalen optokinetischen Reflexes zumindest teilweise durch den Ausfall des FRMD7-Gens in den Starburstzellen verursacht wird. „Für eines der Hauptsymptome der Krankheit gibt es nun eine plausible Erklärung im Tiermodell, als nächstes muss getestet werden, ob sie auch für menschliche Netzhäute zutrifft“, findet Roska. Aber selbst wenn es so wäre, ist es seiner Ansicht nach noch zu früh, über mögliche Therapien im Detail nachzudenken. Erst, so der Forscher, müsse der genaue Mechanismus aufgeklärt werden, wie FRMD7 auf molekularer Ebene die asymmetrische Verbindung zwischen Starburst- und Ganglienzellen bewirke, um dadurch Ansatzpunkte für eine medikamentöse Behandlung zu finden.

Andere Experten halten die Arbeit der Forscher um Roska für bahnbrechend: „Eine experimentell so gut belegte Verbindung zwischen einem konkret beim Menschen auftretenden Krankheitsbild und der Wirkungsweise eines speziellen neuronalen Schaltkreises, gibt es bisher in dieser Form nur selten“, sagt Tim Gollisch, Leiter einer Arbeitsgruppe in der Abteilung Augenheilkunde der Universitätsmedizin Göttingen. Auch wenn noch viel Forschung nötig ist, hält Gollisch die Entwicklung einer passenden Gentherapie für eine weitere Option, um den erblich bedingten Nystagmus eines Tages damit zu behandeln: „Gerade das Auge eignet sich besonders gut für diese Behandlungsform, da hier die Abwehrreaktion des Immunsystems geringer als in anderen Organen ist“, so Gollisch. Für einige genetisch bedingte Augenleiden befindet sich die Entwicklung entsprechender virusbasierten Genfähren bereits in weit fortgeschrittenem Stadium. Beispielsweise konnte eine Form der Achromatopsie im Tiermodell bereits erfolgreich durch eine Gentherapie behandelt werden, wie eine Studie zeigte. Eine klinische Erprobung dieser Behandlungsform bei Achromatopsie-Patienten ist für die kommenden Jahre geplant.

Originalpublikation:

Congenital Nystagmus Gene FRMD7 Is Necessary for Establishing a Neuronal Circuit Asymmetry for Direction Selectivity
K. Yonehara et al.; Neuron, doi: 10.1016/j.neuron.2015.11.032; 2016

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