Gaumenspalte: Tarnkappe für Van-der-Woude

31. März 2016
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Unter dem Van der Woude-Syndrom verbirgt sich eine seltene Spezialform der Lippen- und Gaumenspalte. Nun wurde deutlich, dass sich unter Patienten mit nicht-syndromal erscheinenden Gaumenspalten Träger einer Genmutation für das Van der Woude-Syndrom verstecken.

Bei den Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und reinen Gaumenspalten handelt es sich um eine Gruppe von Fehlbildungen, bei denen während der Embryonalentwicklung die Mundpartie nicht richtig zusammenwächst. Ursachen sind vor allem genetische Faktoren, Umwelteinflüsse spielen eine eher untergeordnete Rolle. Meist ist die Spaltbildung die einzige Auffälligkeit der Betroffenen. Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Gaumenspalten können aber auch zusammen mit anderen Fehlbildungen im Zuge eines Syndroms auftreten.

Unterschätztes Risiko der nicht-syndromalen Spalten

Eine „syndromale“ Spezialform ist das Van der Woude-Syndrom, bei der neben einer Lippen- oder Gaumenspalte charakteristische runde Grübchen der Unterlippe vorliegen. „Dies ist insgesamt ein vergleichbar mildes Syndrom“, sagt Dr. med. Elisabeth Mangold vom Institut für Humangenetik der Universität Bonn. „Weitere Symptome bestehen nicht, die Probleme beim Van der Woude-Syndrom unterscheiden sich praktisch nicht von den Problemen bei isolierter Spalte.“

Da Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und auch reine Gaumenspalten erblich sind, kommen Betroffene mit Kinderwunsch oft in die humangenetische Sprechstunde. Dann wird die Frage gestellt, wie hoch die Wiederholungswahrscheinlichkeit für eine Spaltbildung beim Nachwuchs ist. Bei der nicht-syndromalen Spaltbildung liegt dies typischerweise unter zehn Prozent, meist sogar unter fünf Prozent. Bei der nicht-syndromalen Gaumenspalte wurde das Risiko im Einzelfall aber teilweise unterschätzt. Schon länger hatten die Forscher die Vermutung, dass sich unter den Patienten mit scheinbar nicht-syndromalen Spalten unerkannte milde Syndrom-Formen „verstecken“. Sie untersuchten das Erbgut von zahlreichen Patienten mit nicht-syndromal erscheinenden Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und reinen Gaumenspalten auf Mutationen im GRHL3-Gen, einem Gen für das Van der Woude-Syndrom.

Basenpaar für Basenpaar unter der Lupe

Basenpaar für Basenpaar nahmen die Forscher diese Erbanlage unter die Lupe. „Zwei wichtige Ergebnisse haben wir erzielt: Erstens leistet eine milde Variante in diesem Gen einen Beitrag zur Entstehung nicht-syndromaler Gaumenspalten. Und zweitens haben wir bei neun Personen aus vier Familien starke Mutationen in diesem Gen gefunden“, sagt Dr. Kerstin von der Universität Bonn. Alle Mutationsträger haben reine Gaumenspalten, ihnen fehlen jedoch die typischen Grübchen an der Unterlippe. Weil dieses charakteristische Symptom fehlt, waren sie nicht als Patienten mit Van der Woude-Syndrom erkannt worden. Die Wissenschaftler werten ihre Ergebnisse als Durchbruch in der Erforschung der nicht-syndromalen Gaumenspalte – über deren genetische Ursachen ist bislang kaum etwas bekannt gewesen.

„Unser Resultat ist wichtig für die genetische Beratung“, sagt Mangold. „Die Wahrscheinlichkeit für eine Spaltbildung im Gaumen ist bei den Kindern von Trägern einer GRHL3-Genmutation nämlich viel höher als bei der nicht-syndromalen Gaumenspalte.“ Die Wahrscheinlichkeit für eine Gaumenspalte bei GRHL3-Mutation beträgt etwa 70 Prozent, außerdem besteht ein erhöhtes Risiko für eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte. Es kann daher sinnvoll sein, auch bei scheinbar nicht-syndromaler Gaumenspalte nach Mutationen in diesem „Syndrom-Gen“ zu suchen. Insgesamt sind Mutationen im GRHL3-Gen aber selten, und selbst bei Nachweis dieses „versteckten“ Van der Woude-Syndroms muss man wissen, „dass sich die Spalten im Mundbereich heutzutage sehr gut operativ behandeln lassen“, sagt Dr. Mangold.

Originalpublikation:

Sequencing the GRHL3 coding region reveals rare truncating mutations and a common susceptibility variant for nonsyndromic cleft palate
Elisabeth Mangold et al.; The American Journal of Human Genetics, doi: 10.1016/j.ajhg.2016.02.013; 2016

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