Pneumokokken: Adaptermolekül in Angriffslaune

8. April 2016
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Pneumokokken können schwere Lungenentzündungen auslösen. Auf welche Weise die angeborene Immunantwort Menschen vor den Folgen einer solchen Infektion schützt, wurde jetzt untersucht. Dabei fanden die Forscher zwei Moleküle, die ein Ansatzpunkt für Therapien sein könnten.

Wenn Pneumokokken den Nasen-Rachenraum besiedeln, bleibt das für die meisten Menschen fast immer ohne schwerwiegende Folgen: Doch für kleine Kinder, Senioren und chronisch Erkrankte kann der Kontakt mit den Bakterien gefährlich werden. Experten schätzen, dass die Erreger weltweit jedes Jahr den Tod von mehreren Millionen Menschen verursachen. Bei einer akuten Infektion sind Penicilline die Therapie der Wahl; Pneumokokken weisen in Deutschland nur selten Resistenzen gegenüber dieser Antibiotika-Klasse auf. Auch ein wirksamer Impfschutz steht zur Verfügung: Mehrere Impfstoffe decken die verschiedenen Erregertypen ab, die für den größten Teil der Erkrankungen verantwortlich sind.

Doch weder Antibiotika-Therapie noch Impfung können verhindern, dass immer wieder Menschen an einer durch Pneumokokken ausgelösten Lungenentzündung sterben. Wissenschaftler suchen deshalb nach neuen Wegen, das Immunsystem beim Kampf gegen die Erreger zu unterstützen. Die körpereigene Abwehr geht auf zwei Wegen gegen Eindringlinge vor: Die angeborene Immunantwort greift die meisten Erreger rasch an und macht sie im Idealfall binnen weniger Stunden unschädlich. Ergänzt wird sie durch die adaptive Immunantwort. Diese zeichnet sich dadurch aus, dass sie beim allerersten Kontakt mit einem Erreger verzögert einsetzt, spezifisch gegen den jeweiligen Erreger gerichtet ist und zur Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses führt.

Gemeinsames Handeln der Zelltypen ist wichtig

Damit die angeborene Immunantwort bei einer Infektion der Lunge mit Pneumokokken richtig in Schwung kommt, ist das richtige Zusammenspiel von Lungenepithel-Zellen und Immunzellen unverzichtbar. Dieser Nachweis gelang einem Forscherteam aus Hannover nun mit einem Tiermodell. Wie die Wissenschaftler um Tim Sparwasser und Markus Dudek in einem Artikel in der Fachzeitschrift Mucosal Immunology mitteilen, spielt dabei das Protein MyD88 eine zentrale Rolle. Aus einer früheren Studie war bereits bekannt, dass Kinder mit einem Defekt dieses Proteins sehr anfällig für Pneumokokken-Infektionen sind.

MyD88 ist ein Adaptermolekül, das an sogenannte Toll-like-Rezeptoren gebunden ist. Diese Rezeptoren, von denen es mehrere Varianten gibt, sind wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunantwort. Sie kommen in fast allen Zelltypen vor und erkennen verschiedene funktionale Bestandteile von Erregern. Sobald dies passiert, leitet MyD88 ein Signal in den Zellkern weiter und löst dadurch die Ausschüttung einer Reihe von verschiedenen Botenstoffen aus, die das Immunsystem auf unterschiedlicher Weise weiter stimulieren.

Makrophagen stehen an vorderster Front

Die durch MyD88 vermittelte Signalübertragung ist notwendig, um eine akute Infektion mit Pneumokokken in den Griff zu bekommen: „Wenn die Bakterien in die Lungenbläschen vordringen, bilden sich dort durch eine Schleimkapsel geschützte Erregerherde aus, die das Lungenepithel angreifen“, erklärt Dudek, Wissenschaftler am Institut Infektionsbiologie des Zentrums für experimentelle und klinische Infektiologie TWINCORE in Hannover. An vorderster Stelle der Körperabwehr in den Lungenbläschen befinden sich die alveolären Makrophagen, deren Hauptaufgabe es ist, die Eindringlinge aufzuspüren und sich anschließend einzuverleiben. Doch nicht nur Makrophagen und andere Immunzellen können mithilfe der Toll-like-Rezeptoren Bestandteile der Erreger erkennen, sondern auch die Lungenepithel-Zellen selbst.

Um herauszufinden, inwieweit die einzelnen Zelltypen jeweils zur angeborenen Immunantwort beitragen, schufen die Forscher um Sparwasser und Dudek mithilfe gentechnischer Methoden verschiedene Mäusestämme, die MyD88 entweder gar nicht mehr oder nur in bestimmten Zelltypen produzierten. Anschließend infizierten die Forscher die derart veränderten Mäuse mit Pneumokokken. Dabei stellte sich heraus, dass Mäuse komplett ohne MyD88 keine Chancen hatten, die Infektion zu überleben. Aber auch bei den Mäusen mit einer eingeschränkten MyD88-Produktion, entweder in den Lungenepithel-Zellen oder in den Makrophagen, zeigte sich im Vergleich zu normalen genetisch unveränderten Mäusen, dass ihre Überlebensfähigkeit nach einer Infektion deutlich eingeschränkt war.

Antibakterielles Protein unterstützt Immunzellen

Die angeborene Immunantwort funktionierte in diesen Mäusen nur zum Teil: Wenn MyD88 von Makrophagen hergestellt wurde, beobachteten die Forscher eine Infiltration der Lunge mit aktivierten neutrophilen Granulozyten, die über eine große Zerstörungskraft gegen Erreger verfügen. Produzierten dagegen die Lungenepithel-Zellen MyD88, waren diese Immunzellen nicht vorhanden, stattdessen ließen sich aber große Mengen des Surfactant-Proteins D im Lumen der Lunge nachweisen. Dieses Protein wirkt antibakteriell, indem es sich an die Erreger anlagert und dadurch die neutrophilen Granulozyten unterstützt, die Erreger zu bekämpfen. „Bei einer Pneumokokken-Infektion muss sowohl in den Immunzellen als auch in Lungenepithel-Zellen MyD88 aktiviert werden, um eine ausreichende angeborene Immunantwort hervorzurufen“, sagt Dudek. „Ein Zelltyp alleine reicht dafür nicht aus.“

Auch wenn sich die Ergebnisse der aktuellen Studie vermutlich nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen lassen, könnten sie helfen, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Nach Ansicht der Forscher wäre es denkbar, das Surfactant-Protein bei akuten Pneumokokken-Lungenentzündungen als Inhalationsmedikament einzusetzen oder die durch MyD88 angestoßene Stimulierung des Immunsystems zu verstärken, um die Erreger gleich zu Beginn der Infektion vollständig zu vernichten. Doch noch sind diese Ideen Zukunftsmusik: Viele Fragen müssen in weiteren Experimenten geklärt werden, bevor Therapieansätze, die die angeborene Immunantwort intensivieren, eines Tages in klinischen Studien getestet werden können.

Immuntherapien nicht für alle Patienten gleichermaßen geeignet

Andere Experten halten die Ergebnisse der Studie für sehr interessant, raten hinsichtlich der sich daraus ergebenen Therapiestrategien jedoch zur Vorsicht: „Da Pneumokokken normalerweise eine starke Entzündungsreaktion in der Lunge auslösen, könnte eine zusätzliche Aktivierung der MyD88-abhängigen Signalübertragung bei Patienten vielleicht zu viel des Guten sein und die ohnehin starke Schädigung der Lunge weiter verstärken“, so Bastian Opitz, Leiter einer Forschungsgruppe an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie der Berliner Charité. „Ein solcher Ansatz scheint vor allem bei immunsupprimierten Patienten sinnvoll zu sein.“

Tobias Welte, Direktor der Klinik für Pneumologie an der Medizinischen Hochschule Hannover, ergänzt: „Bislang ist das jedoch reine Grundlagenforschung: Darauf basierende Therapiekonzepte stehen noch ganz am Anfang der Entwicklung und ein möglicher klinischer Einsatz ist in weiter Ferne.“ Welte setzt deshalb auf einen potenziellen Einsatz von Immunglobulinen, die gerade in einer Phase-II-Studie mit positiven Ergebnissen bei Patienten mit einer ambulant erworbenen Lungenentzündung getestet wurden und insbesondere auf eine größere Verbreitung der Impfung gegen Pneumokokken: Bei den älteren Menschen beträgt die Impfquote leider deutlich unter 20 Prozent. Mit einer Impfkampagne, findet Welte, könne man deshalb für relativ wenig Geld wahrscheinlich viele Menschenleben auf einfache Weise retten.

Originalpublikation:

Lung epithelium and myeloid cells cooperate to clear acute pneumococcal infection
M. Dudek et al.; Mucosal Immunol., doi: 10.1038/mi.2015.12; 2015

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