Zytokinstürme: Modell zückt Wirkungs-Glaskugel

14. März 2016
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Der Antikörper TGN1412 führte 2006 bei Probanden zu schweren Zytokinstürmen. Ein neues humanisiertes Mausmodell ermöglicht es, unerwünschte Immunreaktionen besser vorherzusagen. Ziel ist es, die Sicherheit bei der Erstanwendung von Antikörpern zu erhöhen.

TGN1412 – die Ereignisse um die klinische Prüfung mit diesem humanisierten „super­agonistischenmonoklonalen Antikörper wirken noch heute nach. TGN1412 war zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und einer bestimmten Form der Leukämie entwickelt worden. 2006 wurde der Antikörper im Vereinigten Königreich im Rahmen einer „First-in-Man“ Studie (Erstan­wendung am Menschen) sechs gesunden Probanden verabreicht.

Bei allen Probanden kam es bereits kurz nach der Gabe des TGN1412-Antikörpers zu einer massiven Freisetzung von immunologischen Botenstoffen (Zytokinsturm) mit lebensbedrohlichen Symptomen. In den vorangegangenen Tierversuchen waren keine Anzeichen für Risiken gefunden worden. Die schweren immunologischen Reaktionen kamen daher völlig überraschend.

Verlust von Leukozyten und Oberflächenmarker

Aus diesem Grund wird seitdem nach Möglichkeiten gesucht, solche schweren Nebenwirkungen als Folge immunologischer Reaktionen vor einer Erstanwendung beim Menschen zu untersuchen und abschätzen zu können. Immunologen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) um Nachwuchsgruppenleiterin Priv.-Doz. Dr. Zoe Waibler gingen der Frage nach, ob humanisierte Mausmodelle hierfür geeignet sein könnten. Sie verwendeten Knockout- Mäuse, bei denen spezifische Gene des Immunsystems der Maus ausgeschaltet und durch Zellen des Immunsystems aus dem menschlichen Blut ersetzt sind.

Im Fokus: T-Zell-vermittelte Immunreaktionen durch mono­klonale Antikörper wie TGN1412. © PEI

Im Fokus: T-Zell-vermittelte Immunreaktionen durch mono­klonale Antikörper wie TGN1412. © PEI

Die Forscher verwendeten außer TGN1412 auch den monoklonalen Antikörper OKT3, von dem ebenfalls bekannt ist, dass er schwere Zytokinstürme auslösen kann. Für beide Antikörper konnten die Wissenschaftler in den Blutproben der Tiere eine Zytokinfreisetzung feststellen. So nahm beispielsweise das Zytokin Interferon-gamma nach Antikörpergabe erheblich zu. Die Wissenschaftler beobachteten zudem weitere Effekte, die der Wirkung der Antikörper beim Menschen entsprechen. Dazu gehören u.a. der Verlust von Leukozyten nach TGN1412-Gabe sowie der nach OKT3-Gabe typische Verlust bestimmter Oberflächenmarker (CD3) auf T-Zellen.

Mausmodell macht immunologische Effekte sichtbar

Noch viel offensichtlicher waren jedoch die klinischen Symptome: Die Körper­temperatur der Tiere nahm ab. Dies ist ein deutliches Krankheitszeichen bei Mäusen, vergleichbar mit hohem Fieber beim Menschen. Auch der Gesamtzustand der Mäuse verschlechterte sich in wenigen Stunden erheblich. „Über die Symptomatik und die Blutproben können wir in diesem Mausmodell frühzeitig unerwünschte Effekte sehen, ohne vorab bereits im Detail wissen zu müssen, wonach wir genau suchen. Dies ist ein erheblicher Nutzen dieses Modells“, erläutert Waibler die Ergebnisse.

Mit diesem Tiermodell werden vor allem immunologische Effekte sichtbar, die über T-Zellen des Immunsystems vermittelt werden. Zwar ist das Tiermodell sehr aufwendig, es eröffnet jedoch die Möglichkeit einer höheren Sicherheit vor der Erstanwendung beim Menschen bei der klinischen Prüfung von monoklonalen Antikörpern, für die eine T-Zell-vermittelte Reaktion denkbar ist und als schwere Immunreaktion ausgeschlossen werden soll.

Originalpublikation:

TGN1412 induces lymphopenia and human cytokine release in a humanized mouse model
Sabrina Weißmüller et al.; PLoS ONE, doi: 10.1371/journal.pone.0149093; 2016

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