Erbkrankheiten: Transposons gehen neue Wege

10. März 2016
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Transposons sind mobile DNA-Abschnitte und können Tumorerkrankungen verursachen. Mit einer neuen Art ihrer Fortbewegung könnten sie als Werkzeuge eingesetzt werden, um Gene zu übertragen und genetische Erkrankungen zu behandeln.

Aufgrund ihrer Anzahl und Mobilität spielen transponierbare DNA-Abschnitte im Genom, sogenannte Transposons (springende Gene), eine wichtige Rolle in der Evolution. Es gibt zwei Hauptklassen von Transposons: DNA-Transposons, die sich mit einem nicht­replikativen Transpositionsmechanismus im Genom verschieben. Und Retrotrans­posons, die sich über einen replikativen Mechanismus im Genom vermehren und neue Kopien ihrer selbst verschieben. Um die Jahrtausend­wende wurden neue replikative DNA-Transposons entdeckt, die sogenannten Helitronen. Jedoch konnte damals kein aktives Helitrontransposon isoliert werden.

Forscher um Dr. Zoltán Ivics vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) ließen in Kooperation mit Wissenschaftlern vom Max Delbrück Center for Molecular Medicine in Berlin mit biotechnologischen Methoden „Helraiser“, ein uraltes Element aus dem Genom der Fledermaus, wieder auferstehen. Sie nutzten dieses Transposon als experimentelles Modell zur Erforschung der Mechanismen zur Verschiebung und Vervielfältigung dieser Helitronen im Genom.

Helraiser wird zum Gentransfer-Werkzeug

Die Wissenschaftler wiesen einen Mechanismus nach, mit dem Helitrontransposons auch Wirts-DNA an neue Orte des Genoms übertrugen (genome shuffling). Nach Einschätzung von Ivics und seinen Kollegen wäre es möglich, „Helraiser“ zu einem Gentransfer-Werkzeug weiterzuentwickeln. Unter Nutzung des genome shuffling könnten zum Beispiel transkriptionelle Regulationssignale im Genom verteilt werden.

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Vektorintegration in oder nahe eines Gens (Promoter = roter Pfeil, drei Exons) a) normale Genexpression; b) Insertion in ein Exon; c) Insertion in ein Intron; d) Insertion in die Promoterregion. Quelle: © PEI

Gene in die Keimbahn transportiert

Darüber hinaus wurden von Ivics und Kollegen kovalente ringförmige Zwischenprodukte während der Helraiser-Transposition detektiert, die, wie vermutet, auf einen replikativen Transpositionsmechanismus hinweisen. Dies wäre insbesondere bei Anwendungen nützlich, bei denen mehrere genomisch integrierte Kopien eines Genkonstrukts erwünscht sind.

Schon in vorangegangenen Arbeiten hatten Ivics und Kollegen mit „Sleeping Beauty“ ein künstliches Transposon von einem mehr als zehn Millionen alten Transposon in Fischen abgeleitet. Dieses neue Werkzeug hatten sie beispielsweise genutzt, um Gene in die Keimbahn von Versuchstieren zu übertragen, was für die nichtklinische Untersuchung neuer Arzneimittel nützlich werden könnte.

Originalpublikation:

A Helitron Transposon Resurrected From the Bat Genome Reveals a Novel Mechanism of Genome Shuffling in Eukaryotes.
Ivana Grabundzija et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/NCOMMS10716; 2016

Genome-Wide Profiling Reveals Remarkable Parallels Between Insertion Site Selection Properties of the MLV Retrovirus and the piggyBac Transposon in Primary Human CD4+ T Cells.
Andreas Gogol-Döring et al; Molecular Therapy, doi: 10.1038/mt.2016.11; 2016

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Forschung, Medizin

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