Parkinson: Gendefekt als Mikroglia-Unruhestifter

7. März 2016
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Durch einen Defekt des DJ1(PARK7)-Gens verändert sich der Zellstoffwechsel von Parkinson-Patienten, sodass Nervenzellen oxidativem Stress sowie einer verstärkten Immunantwort im Gehirn ausgeliefert sind. Das erklärt, warum diese mutierten Nervenzellen frühzeitig altern.

Die Parkinson-Krankheit ist in 15 % der Fälle genetisch bedingt. Das frühzeitige Altern der dopaminergen Nervenzellen in der Substantia nigra ist der Grund für die charakteristischen Bewegungsstörungen. Wie es allerdings dazu kommt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt. Prof. Karsten Hiller, Leiter der „Metabolomics“ Forschungsgruppe am Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB), sucht die Antwort im Stoffwechsel.

In einer aktuellen Studie untersuchte er mit seinem Team eine bestimmte Form der Parkinson-Krankheit, bei der das Gen DJ1 defekt ist. „Bei DJ1 kommt es auf die richtige Menge an. Während in einigen Krebsarten zu viel DJ1 vorkommt, sterben Nervenzellen mit zu wenig DJ1 in der Parkinson-Krankheit ab“, erklärt Hiller.

Das Forscherteam hat daher den Stoffwechsel von Nervenzellen, denen DJ1 fehlt, genauer unter die Lupe genommen und dabei entdeckt, dass zwei wichtige Stoffwechselwege beeinträchtigt sind. „Ohne DJ1 können Nervenzellen nicht genügend Glutamin aufnehmen und die Serinproduktion ist beeinträchtigt. Beide Aminosäuren sind wichtig, um Glutathion aufzubauen, mit dessen Hilfe sogenannte freie Radikale unschädlich gemacht werden können“, erklärt Dr. Johannes Meiser, Erstautor der Studie. „Ohne DJ1 funktioniert dieser Abwehrmechanismus nicht ausreichend, es kommt zum sogenannten oxidativen Stress. Das lässt die Zellen früher altern.“

Hyperaktive Mikrogliazellen

Außerdem konnte das Forscherteam zeigen, dass Mutationen im DJ1-Gen auch andere Zellen im Gehirn negativ beeinflussen. Mikrogliazellen werden durch ein defektes DJ1-Gen sozusagen hyperaktiv. „Eine Aktivierung von Mikrogliazellen kommt normalerweise nur vor, wenn im Gehirn etwas aufgeräumt werden muss, wie beispielsweise bei einer Entzündung“, erklärt Hiller. „Wenn diese Zellen allerdings dauerhaft aktiv sind, wie wir es im Falle des DJ1-Defekts entdeckt haben, schwächt dies die umliegenden Nervenzellen.“

Verlust des DJ1 Gen in Nervenzellen (grün) beeinträchtigt den Transport von Mitochondrien (rot). © Universität Luxemburg

Verlust des DJ1 Gen in Nervenzellen (grün) beeinträchtigt den Transport von Mitochondrien (rot). © Universität Luxemburg

Interessanterweise konnten die Forscher Stoffwechselveränderungen nicht nur in Immunzellen des Gehirns, sondern auch im Blut von Parkinson-Patienten mit DJ1-Mutation feststellen. Hieraus könnten möglicherweise in Zukunft neue Wege zur Diagnose entstehen. Im nächsten Schritt soll nun untersucht werden, wie die betroffenen Stoffwechselwege medikamentös beeinflusst werden können. Die beschriebenen Veränderungen im Glutamin- und Serinstoffwechsel könnten somit als neue Ansätze für Parkinson-Therapien dienen.

Originalpublikation:

Loss of DJ-1 impairs antioxidant response by altered glutamine and serine metabolism
Johannes Meiser et al.; Neurobiology of Disease, doi: 10.1016/j.nbd.2016.01.019; 2016

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Forschung, Medizin, Neurologie

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