Krebsrisiko: Doch kein Roulette?

24. Februar 2016
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Vor einem Jahr behaupteten Onkologen, die Diagnose „Krebs“ sei meist einfach nur Pech. Viele widersprachen, doch erst vor Kurzem lieferte eine Studie die Gegenposition. Unbeantwortet bleibt die Frage: Wie viele Treffer ins Genom reichen für die maligne Transformation?

„Ich hab mir immer so viel Mühe gegeben, gesund zu leben – und jetzt trifft es mich – ganz unvorbereitet.“ Ärzten ist dieser Satz nicht ganz unbekannt, wenn sie ihrem Patienten die schlechte Nachricht überbringen, dass er an Krebs erkrankt ist. Noch vor 20 oder 30 Jahren schien alles ganz einfach zu sein. Wer viel rauchte, sich ungesund ernährte oder sich zu lange in der Sonne aufhielt, der musste damit rechnen, dass es ihn „trifft“. Es gab etliche Risikofaktoren, die das Risiko für einen bestimmten Tumor erhöhten. Zuweilen kamen auch vermehrte Fälle in der Familie vor, die sich auf vererbte „Suszeptibilitätsgene“ zurückführen ließen.

Risikofaktor Zellteilung

Bert Vogelstein vom renommierten Howard Hughes Medical Institute hatte sich mit seinen Arbeiten in der molekularen Onkologie einen in der Fachwelt geachteten Namen gemacht und schien mit einem Artikel in „Science“ vor einem Jahr alle diese Erkenntnisse plötzlich infrage zu stellen. Er und sein Kollege Cristian Tomasetti behaupteten, die Entstehung von Krebs hinge zum weit überwiegenden Teil vom Zufall ab und sei nichts anderes als „Pech“. Die gesamte Anzahl an Teilungen von Stammzellen eines bestimmten Gewebes im Laufe eines Lebens korreliere sehr stark mit der Krebsrate für dieses Organ. Jede Teilung einer dieser Gewebevorläuferzellen könne zu einem Schaden in der DNA führen. Einen Schaden mit dem Risiko, dass aus der „normalen“ Zelle eine ohne Wachstumshemmung werde.

Die Publikation dieser Erkenntnisse bedeutete einen großen Rückschlag für die Krebsvorsorge. Sollte wirklich nur ein Drittel aller Krebsfälle durch ein vermeidbares Risiko entstanden sein, so wie es die Autoren errechnet hatten? Schnell gab es zahlreiche kritische Stimmen. Auch die IARC (International Agency for Research on Cancer) reagierte schnell und mit harscher Kritik. Zwei der wichtigsten Tumorarten, Karzinome von Brust und Prostata, hätten die Autoren nicht berücksichtigt. Außerdem, so die Pressemitteilung des IARC, „hätte der Vergleich verschiedener Populationen andere Resultate ergeben“.

Tatsächlich ist die Krebsrate bei einzelnen Tumorformen in verschiedenen Regionen der Erde zum Teil ganz unterschiedlich. Brustkrebs kommt in Europa etwa fünfmal häufiger vor als in Ostasien oder Zentralafrika. In Australien ist das Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, etwa 20-mal so hoch wie in Zentralasien. Auswanderer passen sich dabei den Gegebenheiten ihrer neuen Heimat an, was auch auf einen starken Einfluss von extrinsischen Faktoren schließen lässt, auch wenn diese Risikofaktoren häufig noch nicht bekannt sind.

Epidemiologie gegen den Zufall

Viele Monate lang konnte aber niemand stichhaltig beweisen, dass Vogelstein und Tomasetti in ihrer Arbeit Fehler gemacht hätten. Tatsächlich lassen sich die unterschiedlichen Krebsraten in verschiedenen Geweben allein durch den Einfluß von Umwelt und familiärem Risiko nicht wirklich erklären. Im Dezember erschien dann jedoch in „Nature“ eine Untersuchung [Paywall], die mit Fakten gegen das Zufallsprinzip beim Krebsroulette anzukommen schien. Yusuf Hannun und sein Team von der New Yorker Stony Brook University versuchten bei 30 Krebsarten, den Einfluss bekannter extrinsischer Faktoren zu quantifizieren.

Auch wenn man die Gesamtzahl der Stammzellteilungen berücksichtigt, sind bei einzelnen Tumorformen immer noch deutliche Unterschiede in der Häufigkeit zu sehen – mehr, als sich mit dem Vogelstein-Tomasetti-Modell erklären lassen. Demzufolge muss der Anteil äußerer Einflüsse wohl weit höher sein. Die epidemiologischen Daten für einzelne Tumorformen korrelieren nicht mit den Berechnungen aus dem „Science“-Artikel, der den aus den Zellteilungen resultierenden Zufall weit höher als andere Einflüsse ansetzt.

Aus Signaturen lesen

Des Weiteren lassen sich bei vielen Tumoren bestimmte Veränderungen im Genom beobachten, sogenannte „Tumor-Signaturen“, die typisch für die entsprechende Geschwulst sind. Tumore, die auf extensive Sonnenbäder zurückgehen, sehen ganz anders aus als solche, bei denen der Tabakqualm als eines der größten Risiken gilt. Die Autoren schauten sich 30 dieser genetischen Fingerabdrücke genauer an und fanden nur zwei mit einer deutlichen Alterskorrelation. Die restlichen scheinen unabhängig vom Lebensalter aufzutreten. Das wiederum erhärtet die These, dass äußere Einflussfaktoren – unabhängig vom „Pech-Prinzip“ – eine wesentlich stärkere Rolle spielen. Betrachtet man schließlich noch die Fehlerrate bei Zellteilungen genau, kommt man mit den Berechnungen der Möglichkeit einer Transformation zu einer bösartigen Tumorzelle auf weit geringere Raten als die von Vogelstein/Tomasetti vertretene These des Zufalls am Anfang der meisten Tumoren. Die Autoren wagten mit ihren Analysen auch die Aussage: 70 bis weit über 90 Prozent der äußeren Faktoren und ungünstigen Erbgut-Konstellationen führen schließlich zur Diagnose „Krebs“.

Ob allerdings 95 Prozent bei Gehirntumoren, mehr als 99 Prozent bei Prostata- und mindestens 98 Prozent bei Schilddrüsenkarzinomen – wie nach Hannuns Rechnung – auf extrinsische Faktoren zurückzuführen seien, so die Antwort von Vogelstein und Tomasetti an ihre Herausforderer, sei fraglich. Bis jetzt könnten Epidemiologen bei keiner dieser Tumorformen die wirkliche äußere Gefahrenquelle benennen.

Sind da also äußere Faktoren, von denen wir möglicherweise bislang noch gar nichts wissen? Der renommierte englische Onkologe Mel Greaves vermutet in einem Statement des Instituts of Cancer Research, dass „90 Prozent der häufigen Krebsarten vermieden oder verhindert“ werden könnten, geht man nach den dokumentierten Unterschieden in den Tumor-Inzidenzraten.

Geburt einer Tumorzelle

Wie sieht jetzt aber die Geburt und die früheste Kindheit einer Tumorzelle aus? Im November erschien dazu im New England Journal of Medicine ein interessanter Bericht [Paywall] von Pathologen aus San Francisco, zu dem der bereits bekannte Bert Vogelstein einen ausführlichen Kommentar [Paywall] in der gleichen Ausgabe schrieb. Das Team um Boris Bastian und Hunter Shain analysierte Veränderungen von nahezu 300 Genen in den ersten Stadien einer Melanomzelle bis hin zum invasiven ausgewachsenen Tumor. Welche der Mutationen sind entscheidend, um sich den Wachstumsvorteil gegenüber der Umgebung zu sichern und nicht gleichzeitig wieder von den körpereigenen Wachsoldaten um die Ecke gebracht zu werden?

Driver-Mutationen finden sich als charakteristische Mutationen bei Tumorzellen und dort vor allem in Genen für Mitogen-aktivierte Proteinkinasen. Als Precurser-Läsionen tauchen sie bei Vorstufen der eigentlichen Melanomzellen auf. Im fortgeschrittenen Stadium hat sich dann die DNA-Sequenz bei NRAS und TERT-Genen verändert. Invasive Tumorzellen zeichnen sich durch biallelische Aberrationen bei CDKN2a aus. TP53 Mutationen sind wiederum ein typisches Merkmal fortgeschrittener Melanome.

Drei Treffer schieben den Krebs an

Ähnliche Befunde bei Zervix-, Pankreas- und Kolonkarzinomen – allerdings mit jeweils anderen Driver-Mutationen – lassen den Schluss zu, dass drei Veränderungen in solchen „Drivern“ die normale Gewebezelle zu einem aggressiven Raubtier machen, das sich ständig vermehrt. Nur etwa 200 unserer rund 20.000 Gene sind für solche Veränderungen empfänglich. Alle anderen sind sogenannte „Passenger“; Passagiere, die mitfliegen, aber keinen Einfluss auf die Flugroute haben. Es scheint so, dass je nach Gewebe jeweils andere Veränderungen die Schlüssel zur Malignität sind.

Drei spezifische Veränderungen in einer bestimmten Reihenfolge an den spezifischen „Achillesfersen“ der Zelle im Laufe ihres Lebens? Eher unwahrscheinlich. Vielmehr sieht es so aus, dass die ersten zwei Treffer zu einem leichten Wachstumsvorteil und veränderter Zellarchitektur führen, die auch für benigne Tumoren typisch ist. Besonders in dieser Frühphase scheint es sehr darauf anzukommen, dass die Treffer an der vorgegebenen „empfindlichen“ Stelle landen. Der dritte Treffer bringt die angeschossene Zelle oft erst zwei oder drei Generationen später dann völlig aus der Balance und ist wohl weit weniger spezifisch. Mit ihm beginnt die invasive Laufbahn der eigentlichen Tumorzelle.

Angeschossene Zellen aufspüren

Das bedeutet aber auch eine gute Chance für zukünftige Krebsdiagnostik und Prävention. Bei einem ausgewachsenen Tumor sind frühe Phasen von „Breakthrough“ und Expansion nur schwer zu finden, da sie von Zellen im späteren Stadium überwachsen werden. Entdeckte man die Zellen in der frühen Phase, so böte sich möglicherweise eine gute Chance, sie noch vor dem dritten Treffer aus dem System zu nehmen.

Ob das alles als eine Reihe von Zufallsereignissen geschieht, ist auch nach der Nature-Publikation vom Dezember umstritten. Äußere Einflüsse wirken sich sicher auf die Fehlerrate bei der Replikation von Stammzellen aus. Gelingt es dem Reparaturdienst nicht schnell, die Veränderung im Genom aufzudecken und auszubessern, so kann das den ersten Schritt zum Tumor bedeuten. Es lohnt sich sicher, die Trefferquote so klein wie möglich zu halten.

138 Wertungen (4.69 ø)

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13 Kommentare:

Urologe
Urologe

zu#7@Dr. rer. physiol. Judith Gutberlet, richtig. Wobei beim life-stile neben bekannten Giften (nikotin &Co) sicher das Essen die wichtigste Rolle spielt.
Wir sterben ja letztlich alle einen “Stoffwechseltod”.
Hier wird wohl auch zu wenig kontrolliert,
dabei meine ich die industriellen Hersteller von Nahrung. Schmecken kann man die vielen fragwürdigen Beimengungen leider nicht.
Ein Breitspektrum-Herbizit im Brötchen oder im Urin eines Großstädters ist schon etwas allarmierend.
Natürlich auch die simple unbestrittene Überernährung.

#13 |
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Dr. med. Wurst
Dr. med. Wurst

@Nr. 1, Stefan Blume: Aus diesem Grunde sind medizinische Forschung und philosophische Schicksalsdeutung zwei unterschiedliche Disziplinen.

@Nr. 7, Dr. Judith Gutberlet: Die “Lebensstil-Theorie”, die im übrigen nicht unwidersprochen ist, kann zu Verhaltensänderungen führen, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Allerdings können derartige Werke auch das komplette Gegenteil bewirken. Die Betroffenen zermartern sich mit dem Gedanken, im Leben etwas verkehrt gemacht zu haben und nun im Schnelldurchlauf sämtliche Sünden umkehren zu müssen. Gerade das Thema Ernährung bei Krebs wird angesichts der Studienlage derart kontrovers diskutiert, dass es sich eigentlich verbietet, solche Bücher als “Anti-Krebs” zu titulieren. Das suggeriert beim Betroffenen falsche Vorstellungen und zuweilen überzogene Hoffnungen. Auch kann die vielbeschworene “Stärkung des Immunsystems” für bestimmte Krebsarten wie Leukämie oder Lymphome der sichere Weg in die schnelle Krankheitsprogression sein.

#12 |
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Ich vermisse bei den Angaben von Zellteilungen aus dem Stammzell-Reservoir die Rate der Mehrkernigkeit. Gewebe-Regenerationen aus Stammzellen unter Verwendung von Nabelschnur-Zellen haben wir schon 1965/66 nachgewiesen. Die Krebsentstehung sahen wir in der Heidelberger Anatomie bei einer Diskrepanz von Zellteilungen und Kernteilungen. Später konnte die vermehrte Brustkrebsrate bei langjähriger Ovulationshemmer-Einnahme mit synthetischen Östrogenen mit einem solchen Zusammenhang beobachtet und erklärt werden.

#11 |
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Dr. med. Wolfgang May
Dr. med. Wolfgang May

Krebs – Was können Sie tun und was sind die Einflussfaktoren?
Ernährungs- Faktoren und Rauchen werden mit je 30%, Erbfaktoren mit 15%, Bewegungsarmut und Übergewicht von allen wissenschaftlichen Gruppen vor Umweltverschmutzung, Radioaktivität, Elektrosmog, berufsbedingten Risiken und Infektionen genannt. Das hat sich auch in den letzten 30 Jahren nicht geändert.

Angst ist ein schlechter Ratgeber -und Angst machen fördert die Krankheit. Die Angst überwinden, das seelische Gleichgewicht, Lebenssinn und Lebensziele wieder zu finden gehört zur Krankheitsbewältigung.

Die Aufgabe der Therapeuten ist es den Patienten hierbei zu unterstützen und ihm nicht Angst zu machen!
Ärzte behandeln mit Operationen, Bestrahlung, Chemotherapie und wenn sie das können auch mit naturheilkundlichen Maßnahmen. Gesunde Ernährung, regelmäßige Bewegung, Stressreduktion, eine ausgeglichene Psyche und der Wille und Glaube die Krankheit zu besiegen sind Aufgabe des Patienten.

Worum geht es bei einer ganzheitlichen Krebstherapie?
Es geht darum, das Gesunde im Körper zu stärken und das Kranke schwächen, damit unser Körper wieder in die Lage versetzt wird die Krankheit zu überwinden und so der Krankheit der Boden entzogen wird.
Dr. Wolfgang May

#10 |
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Gast
Gast

Weil es die sog. “Krebspersönlichkeit” nicht gibt.

#9 |
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dr. med.dent. Wolfgang Stute
dr. med.dent. Wolfgang Stute

warum zieht niemand psychoonkologische Gründe in Betracht ?

#8 |
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Es ändert etwas am Schicksal der Betroffenen, denn auch das Wachstum von Krebs lässt sich durch Lebenssilfaktoren (Ernährung, Bewegung, spirituelle Anbindung) beeinflussen!
Ich empfehle dazu zwei Bücher: “Das Anti-Krebs-Buch” von David Servan-Schreiber (Neurologe und Komplementärmediziner) und “Krebszellen mögen keine Himbeeren” von Prof. Dr. med. Richard Béliveau und Dr. med. Denis Gingras (anerkannte Krebsforscher).

#7 |
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Gast
Gast

Sind da also äußere Faktoren, von denen wir möglicherweise bislang noch gar nichts wissen? so die Frage. Ja,ich bin überzeugt,dass es diese gibt.Vor ca 40 Jahren war ich sehr krank,Rheuma war es,jung und dick geschwollene Gelenke.Kein Arzt konnte mir wirklich helfen,man sagte mir,mit spätestens 30 Jahren säße ich im Rollstuhl. Ich war damals 22 Jahre alt.Als ich dann 30 war und ernsthafte Problem hatte,zog ich aus der Großstadt in einen Luftkurort.Ohne zu ahnen,was das für mich bedeutet..Mein Zustand besserte sich von Jahr zu Jahr.Damals schob ich das erstmal auf die saubere Luft.Die aber war es nicht alleine wie ich heute mit über 60 Jahren weiss.Als ich nach vielen Jahren wenige Tage in der Stadt meiner Jugend verbrachte,hatte ich starke Kopfschmerzen,Gliederschmerzen und wünschte mir so schnell wie möglich,wieder nach Hause zu kommen.Durch einen Zufall,wieder Jahre später,nahm ich bei einer erneuten Reise mein mir zur Gewohnheit gewordenes Quellwasser mit,unbehandeltes Quellwasser aus der Wasserleitung,um mir den Tee und Kaffee damit zu kochen und das Wasser als Trinkwasser zu trinken und damit meine Speisen zu bereiten.Die Kopfschmerzen blieben aus,auch sonst gabs nichts was mich beeinträchtigt hätte.Sofort viel mir das gar nicht auf,ich hatte es mir lediglich zur Gewohnheit gemacht,dieses Wasser immer mitzunehmen,weil ich es gerne trank anstatt gekauftem Mineralwasser zum Beispiel.Nie mehr hatte ich so starke gesundheitliche Beschwerden wenn ich mal zwei oder drei Tage in dieser Stadt war.Es gibt also äussere Faktoren,die sehr stark die Gesundheit beeinträchtigen und ich bin mir sicher,dass dieses auch bei Krebs eine Rolle spielt,nur wissen wir das nicht oder wir wollen das nicht wahrhaben.

#6 |
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Ein komplexes Problem verdient komplexe Antworten und die brauchen erfahrungsgemäß Zeit…also seien wir geduldig und forschen ausdauernd weiter.
Interessante Konrtoverse…so lernen wir.

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Gast
Gast

Das läßt sich überhaupt nicht erforschen, wie so manch anderes auch.

#4 |
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“Nichts ist so praktisch wie eine gute Theorie”.
Insbesondere um das “Unabänderliche” (Schicksal) abzuändern.

#3 |
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Hervorragend recherchierter Artikel – Danke Herr Lederer!

#2 |
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Stefan Blume
Stefan Blume

so weit die Theorie. Am Schicksal der Betroffenen ändert das aber nichts.

#1 |
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