Immunzellen: Gen-Netzwerk im Dornröschenschlaf

25. Januar 2016
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Die meisten der ausdifferenzierten Zellen können sich nicht mehr selbstständig teilen. Diese Aufgabe bleibt vor allem den Stammzellen überlassen. Aber auch Makrophagen sind offenbar in der Lage, ein Netzwerk schlafender Gene zu aktivieren und sich so selbst zu erneuern.

Wenn unsere Organe altern oder sich abnutzen, sind sie für die Erneuerung normalerweise auf wenige Stammzellen im Gewebe angewiesen, da sich die große Menge der ausdifferenzierten Zellen nicht mehr teilen und keine neue Zellen hervorbringen kann. Ein deutsch-französisches Team unter Leitung von Michael Sieweke vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin und vom Centre d‘Immunologie de Marseille-Luminy (CIML) in Marseille hat jetzt herausgefunden, wie bestimmte reife Immunzellen unseres Körpers, die Makrophagen, sich doch nahezu unbegrenzt teilen und so selbst erneuern können. Die Makrophagen aktivieren dabei ein ähnliches Gen-Netzwerk wie embryonale Stammzellen. Die Erkenntnisse könnten zukünftig neuartige Wege in der Regenerationsmedizin aufzeigen und so therapeutischen Nutzen haben.

In den meisten Geweben werden spezialisierte Zellen durch neue ersetzt – um Gewebe zu erhalten oder zu reparieren. Diese Erneuerung geschieht fast immer durch Gewebe-spezifische Stammzellen, da sich ausdifferenzierte Zellen im Gegensatz zu Stammzellen meist nicht mehr teilen können. Erst seit kurzem ist bekannt, dass es Ausnahmen gibt: In unserem Immunsystem gibt es ausdifferenzierte Zellen, die ebenfalls die Fähigkeit zur Selbsterneuerung besitzen. Es handelt sich dabei um Makrophagen.

Spezialisierung als Immunzelle bleibt

Schon vor einigen Jahren hat ein Team um den deutschen Immunologen und Stammzellforscher Michael Sieweke am französischen CIML nachgewiesen, dass Makrophagen sich unter bestimmten Umständen teilen können, ohne dabei ihre Spezialisierung als Immunzellen zu verlieren. Die Forscher hatten an Mäusen gezeigt, dass dabei bestimmte Transkriptionsfaktoren, also Proteine, die das Ablesen der Gene regulieren, eine entscheidende Rolle spielen. Waren zwei Transkriptionsfaktoren namens MafB und c-Maf in den Makrophagen durch eine genetische Veränderung abgeschaltet, warfen die Zellen offenbar ein Programm an, das ihnen die Selbsterneuerung ermöglichte. Diese Makrophagen ließen sich sogar nahezu unbegrenzt in Kultur halten und vermehren – etwas, das sonst mit ausdifferenzierten Zellen normalerweise nicht möglich ist.

Nun konnte gezeigt werden, dass das auch mit verschiedenen Makrophagen von Mäusen funktioniert, die genetisch unverändert waren, aber in in denen die Konzentration der beiden Transkriptionsfaktoren MafB und c-Maf natürlicherweise niedrig war oder diese kurzfristig gehemmt waren. „Wir haben uns nun gefragt, wie das funktionieren kann, also über welchen Mechanismus die ausdifferenzierten Makrophagen diese Selbsterneuerung anschalten und welche Gene dabei beteiligt sind“, sagt Sieweke. Dazu haben die Forscher die Zellen mit embryonalen Stammzellen verglichen, von denen man seit langem weiß, daß sie eine unbegrenzte Fähigkeit zur Selbsterneuerung besitzen. Dabei haben sie ermittelt, welche Gen-regulatorischen Elemente und welche Gene jeweils aktiv waren.

Schlafende Gene können geweckt werden

„Wie sich herausstellte, gibt es in den Makrophagen einen Satz von schlafenden Genen, die wieder aufgeweckt werden können und so die Selbsterneuerung ermöglichen“, sagt Sieweke. Dabei haben die Forscher eine überraschende Entdeckung gemacht: Dieses Gen-Netzwerk stimmt weitgehend mit dem überein, das auch bei embryonalen Stammzellen eingeschaltet wird, wenn diese sich vermehren. „In den ausdifferenzierten Zellen schlummern sozusagen Stammzellgene“, erläutert Sieweke.

Dabei ist das Gen-Netzwerk bei Makrophagen und embryonalen Stammzellen zwar weitgehend ähnlich, die Transkriptionsfaktoren und Gen-regulatorischen Elemente, die es steuern, sind jedoch völlig unterschiedlich und sehr spezifisch für den jeweiligen Zelltyp. „Es ist eine gute Nachricht, dass Makrophagen mit ihren eigenen sehr spezifischen regulatorischen Faktoren dieselben Gene wie Stammzellen zur Selbsterneuerung aktivieren können“, findet Sieweke.

Sieweke glaubt, dass diese Erkenntnisse zukünftig in der regenerativen Medizin genutzt werden könnten. „Wenn ausdifferenzierte Zellen direkt vermehrt werden könnten, müsste man vielleicht nicht den Umweg über embryonale oder induzierte pluripotente Stammzellen gehen, um krankes Gewebe zu ersetzen“, so Sieweke. Es sei durchaus möglich, dass dieses schlafende Gen-Netzwerk auch in anderen Zellen vorhanden ist, zum Beispiel in reifen Leberzellen, die ebenfalls noch die Fähigkeit zur Teilung besitzen.

Dass das funktionieren könnte, zeigen Transplantationsstudien zu den Makrophagen: Forscher um Sieweke konnten schon demonstrieren, dass Makrophagen ihre Eigenschaften nach einer Vermehrung im Labor nicht verlieren und sich nach einer Injektion in Mäuse wieder in das Gewebe einfügen und gewissenhaft ihre normale Funktion ausführen. Solche Makrophagentransplantationen könnten ebenfalls für die Regenerationsmedizin wichtig sein, da es sich gezeigt hat, dass Makrophagen nicht nur Infektionen abwehren können sondern zudem auch eine wichtige Gewebe-erhaltende Funktion haben und für die Regeneration gebraucht werden. „Sie sind sozusagen die Wärter und Pfleger des Gewebes“, so Sieweke.

Originalpublikation:

Lineage-specific enhancers activate self-renewal genes in macrophages and embryonic stem cells
Erinn L. Soucie et al.; Science, doi: 10.1126/science.aad5510; 2016

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Forschung, Medizin

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