Salmonellen: PinT schwingt Virulenz-Taktstock

26. Januar 2016
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Was geschieht in den ersten Stunden nach einer Salmonellen-Infektion. Mittels der neu entwickelten Methode der dualen RNA-Sequenzierung zeigt sich erstmals detailliert, welche Gene im Verlauf einer Infektion in Erreger und Wirtszelle aktiv werden.

Forscher um Professor Jörg Vogel, Direktor des Würzburger Instituts für Molekulare Infektionsbiologie, konnten nun mit einer von ihnen neu entwickelten Methode, der Dualen RNA-Sequenzierung, Licht ins Dunkel bringen. Dazu infizierten sie zunächst Kulturen menschlicher Zellen mit dem Erreger Salmonella Typhimurium. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Infektion untersuchten sie dann die RNA.

Die Wissenschaftler isolierten die komplette RNA aus den befallenen Zellen. Sie konnten so im Detail zeigen, welche seiner rund 5.000 Gene Salmonella zu verschiedenen Phasen der Infektion an- oder abschaltet. Gleichzeitig konnten sie nachweisen, wie die mehr als 40.000 Gene der Wirtszelle auf den Eindringling reagieren.

Kleines Molekül, große Wirkung

Bei ihrer Analyse fiel den Forschern ein bakterielles RNA-Molekül namens PinT auf, von dem Salmonella während einer Infektion mehr als einhundertmal soviel produziert wie normalerweise. Dabei enthält PinT gar keine Protein-Bauanleitung, sondern gehört zu den sRNAs.

Deren Rolle während Infektionen war bislang weitgehend unbekannt. „Wir haben eine Salmonella-Mutante hergestellt, die kein PinT produzieren kann“, erklärt Dr. Alexander Westermann vom Würzburger Institut für Molekulare Infektionsbiologie. „Dann haben wir untersucht, wie sich diese Mutante bei einer Infektion verhält.“

Das Ergebnis war frappierend: Das Mini-Molekül beeinflusst augenscheinlich eine ganze Latte bakterieller Gene, vor allem Virulenzfaktoren. Weil es viel Energie kostet, produzieren Bakterien ihre Virulenzfaktoren nur dann, wenn sie sie wirklich benötigen. Auch minimieren die Erreger damit ihr Risiko, vorzeitig vom Immunsystem entdeckt zu werden.

Der Taktstock für das richtige Timing

PinT ist der Taktstock, der dabei für das richtige Timing sorgt. Ohne das Mini-Molekül kommt die fein orchestrierte Abstimmung der Virulenzfaktoren durcheinander. Diese Verschiebung hat wiederum massive Auswirkungen auf die Wirtszelle. „In unserer Studie waren fast ein Zehntel aller Wirtsgene betroffen, die nun – im Vergleich zu einer normalen Infektion – entweder vermehrt oder seltener abgelesen wurden“, erläutert Westermann. „So wurden bestimmte Immungene deutlich stärker aktiviert als normalerweise.“

Die simultane RNA-Sequenzierung von Krankheitserreger und Wirtszelle erlaubt es erstmals, derart komplexe Kausalketten im zeitlichen Verlauf einer Infektion nachzuvollziehen. „Bei vergleichsweise geringem Aufwand verspricht die Methode daher einen enormen Erkenntnisgewinn“, erklärt Professor Jörg Vogel.

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Mit der neu entwickelten Methode können die Forscher nachvollziehen, was bei Infektionen in Krankheitserregern und den von ihnen befallenen Zellen vor sich geht. © Foto: IMIB

„Bislang war es bei vielen bakteriellen Genen kaum möglich, ihren Beitrag zur Infektion aufzuklären – dazu fehlten einfach die passenden Methoden. Jetzt haben wir endlich ein sensitives Werkzeug, um diese Gene zu untersuchen. Die Duale RNA-Sequenzierung eröffnet daher der Infektionsforschung eine neue Dimension.“ Die anfallende Datenmenge ist allerdings enorm. Bioinformatiker der Universitäten Würzburg und Leipzig entwickelten eigens für die Studie neue Algorithmen, mit denen sich die RNA-Sequenzen automatisiert und in ausreichender Geschwindigkeit verarbeiten lassen.

Originalpublikation:

Dual RNA-seq unveils noncoding RNA functions in host–pathogen interactions
Alexander J. Westermann et al.; Nature, doi: 10.1038/nature16547; 2016

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