Alzheimer: Krebswirkstoff setzt ein Lesezeichen

21. Januar 2016
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Aktuell gibt es keine Medikamente zur effektiven Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Ein zugelassenes Krebsmedikament verringert kognitive Defizite von Mäusen. In klinischen Studien soll nun getestet werden, ob die Substanz auch bei Alzheimer-Patienten wirkt.

Rund eine Million Menschen leiden in Deutschland an der Alzheimer-Krankheit. 99 Prozent der Patienten erkranken an der sporadischen Form, deren Ursache nach wie vor weitgehend im Dunkeln liegt. Mittlerweile gehen fast alle Forscher davon aus, dass es nicht nur einen einzigen Auslöser gibt, sondern dass eine Vielzahl von verschiedenen Faktoren gemeinsam zum Ausbruch der Krankheit im höheren Alter beitragen. Auch wenn diese bisher nicht alle bekannt sind, deutet vieles daraufhin, dass einige die Gen-Expression in Neuronen – insbesondere im Hippocampus – beeinflussen.

Am Ablesen der Gene sind viele unterschiedliche Akteure beteiligt. Histone nehmen dabei eine besonders wichtige Rolle ein: Acht dieser Proteine bilden einen kugelförmigen Komplex, um den sich das insgesamt rund zwei Meter lange Erbgut im nur wenige Mikrometer großen Zellkern windet. An jeden dieser Histon-Komplexe kann eine Zelle mithilfe eines speziellen Enzyms, der Histon-Acetyltransferase, kleine Acetyl-Gruppen anheften. Dadurch lockert sich an einer bestimmten Stelle die Verpackung der DNA-Doppelhelix und Gene können abgelesen werden. „Die Acetyl-Gruppen sind eine Art Lesezeichen, mit denen die Zelle das Ablesen jedes einzelnen Gens regulieren kann“, sagt André Fischer, Standortsprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und Leiter einer Forschergruppe an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Göttingen.

Anzahl der Lesezeichen kann abnehmen

Jede Zelle hat aber auch die Möglichkeit, mithilfe eines weiteren Enzyms, der Histon-Deacetylase, die Lesezeichen wieder zu entfernen. Dann wickelt sich die Erbsubstanz fester um die Histon-Komplexe, was wiederum das Ablesen der Gene verhindert. Das Wechselspiel zwischen Histon-Acetyltransferasen und Histon-Deacetylasen funktioniert aber nicht immer optimal: „In den Nervenzellen des alternden, aber auch des krankhaft degenerativen Gehirns nimmt die Anzahl der Acetyl-Gruppen ab“, sagt Fischer. „Dieser Umstand scheint unmittelbar mit einer schlechter werdenden Funktion der Zellen und des Gehirns zusammenzuhängen.“

Schon vor einigen Jahren konnten Fischer und andere Forscher in mehreren Studien zeigen, dass Substanzen, welche die Histon-Deacetylase blockieren und dadurch die Anzahl der Acetyl-Gruppen erhöhen, zu einer Verringerung der kognitiven Defizite von Alzheimer-Mäusen führen. Unklar blieb jedoch, ob es sich um einen spezifischen Mechanismus handelt, der sich nur auf die degenerierenden Zellen im Gehirn auswirkt, oder ob die Inhibitoren der Histon-Deacetylase auch in allen anderen Zellen dafür sorgen, dass die Anzahl der Acetyl-Gruppen wieder ansteigt. „In letzterem Fall würde der Einsatz solcher Inhibitoren bei Demenz-Patienten sehr wahrscheinlich viele unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringen“, so Fischer.

Gezielter Angriff auf Neuronen

Deshalb haben er und sein Team nun in einer weiteren Studie untersucht, auf welche Weise Histon-Deacetylase-Inhibitoren den Stoffwechsel von Neuronen und anderer Zelltypen beeinflussen. Wie die Forscher in ihrem Artikel mitteilen, verbessert Vorinostat sowohl bei alten Mäusen als auch bei Alzheimer-Mäusen die kognitiven Fähigkeiten. Vorinostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor, der bereits zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen ist. Insgesamt gibt es beim Menschen elf verschiedene Histon-Deacetylasen. Aus früheren Experimenten ist bekannt, dass nur einige dieser Enzyme sich als Angriffsziel zur Behandlung von kognitiven Defiziten eignen. „Vorinostat blockiert nur die gewünschten Enzyme und war deshalb unser Mittel der Wahl“, erklärt Fischer.

In der aktuellen Studie behandelten er und seine Mitarbeiter zwei Gruppen von Mäusen mit Lern- und Gedächtnisschwierigkeiten über einen Zeitraum von vier Wochen täglich mit Vorinostat oder mit einem Placebo. „Wir haben das Medikament oral verabreicht, in einer realistischen, auch beim Menschen möglichen Dosis“, berichtet Fischer. Alle Tiere hatten zu Beginn der Studie große Schwierigkeiten, in einem Pool eine unter dem Wasserspiegel liegende Plattform wiederzufinden. In der einen Gruppe waren die kognitiven Probleme altersbedingt. Die Mäuse der zweiten Gruppe waren jünger. Aufgrund eines genetischen Defekts hatten sich in ihren Gehirnen allerdings schon früh Plaques aus schädlichem Beta-Amyloid angehäuft, die in ähnlicher Weise auch bei Patienten mit Alzheimer auftreten. Vorinostat verbesserte bei Mäusen aus beiden Gruppen die Lernfähigkeit und das Gedächtnis im Gegensatz zu Tieren, die nur mit einem Placebo behandelt wurden.

Anschließend nahmen die Forscher das Gewebe der Versuchstiere genauer unter die Lupe. Dabei stellten sie fest, dass Vorinostat seine Wirkung fast nur in den geschädigten Nervenzellen entfaltet. Die Anzahl der Acetyl-Gruppen und die Gen-Expression hatten sich weitgehend normalisiert. In den Gliazellen, dem Stützgerüst der Neuronen, zeigte die Substanz dagegen keinen Effekt. Auch in Zellen von anderen Organen wie der Leber blieb Vorinostat wirkungslos.

Aspekt des Alterns im Gepäck

In der Vergangenheit ließen sich viele positive Ergebnisse aus Experimenten mit Alzheimer-Mäusen letztendlich nicht auf Patienten mit dieser Krankheit übertragen. Dennoch sieht Fischer den Einsatz von Vorinostat in klinischen Studien relativ optimistisch entgegen: „Wir haben nicht nur bei Alzheimer-Mäusen nachweisen können, dass Vorinostat sich günstig auf die Kognition auswirkt, sondern auch bei alten Mäusen. Bisher sind die meisten klinischen Studien gescheitert, weil sie auf Mausmodellen basierten, die nur den Aspekt der Plaques-Bildung berücksichtigt hatten, aber nicht den Altersfaktor.“ Doch das Altern, so der Forscher, gehe mit vielen weiteren Veränderungen einher, die relevant für die Pathogenese der Krankheit seien.

Ob sich seine Hoffnungen erfüllen, könnte sich schon bald zeigen: Fischer und weitere Forscher testen das Medikament ab Frühjahr dieses Jahres bei rund 80 Patienten mit einer leichten Form der Alzheimer-Demenz. Die klinische Studie wird vom DZNE und von der Alzheimer-Stiftung der Universitätsmedizin Göttingen finanziert, die auch schon die Kosten der jetzt veröffentlichten Studie übernommen hatten. Die Forscher wollen nicht nur die Wirkung von Vorinostat untersuchen, sondern auch die optimale Dosis finden, da noch nicht klar ist, wie gut Demenz-Patienten das Medikament überhaupt vertragen. Mit Ergebnissen rechnet Fischer für Mitte 2017.

Flaute bei den Therapieoptionen

Andere Experten halten Fischers Studie für einen wichtigen Schritt nach vorne: „Wir brauchen dringend neue Therapieoptionen, da die Alzheimer-Krankheit mit den bisherigen monokausalen Ansätzen kaum zu packen ist“, sagt Jens Wiltfang, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Göttingen. „Der Ansatz mit Vorinostat ist sehr vielversprechend, weil Altern einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Alzheimer-Demenz ist.“

Auch Michael Heneka, Leiter der Arbeitsgruppe Klinische Neurowissenschaften an der Neurologischen Klinik der Universität Bonn, befürwortet klinische Studien mit Vorinostat, rät aber zur Vorsicht: „Die meisten Alzheimer-Patienten haben das 70. Lebensjahr überschritten; bei Menschen in diesem Alter wissen wir sehr wenig über ihren Metabolismus und haben auch kaum Informationen darüber, wie ihr Körper auf Histon-Deacetylase-Inhibitoren regiert.“ Die Studie, so der Forscher, müsse deshalb klären, ob Vorinostat in einer Dosis angewendet werden könne, die für Menschen verträglich sei, aber dennoch positive Effekte zeige.

Hoffnungsschimmer verbesserte Diagnostik

Bislang litt die Aussagekraft vieler klinischer Studien daran, dass nicht klar war, ob die kognitiven Defizite der eingeschlossenen Patienten auch wirklich von der Alzheimer-Krankheit verursacht worden waren. Mittlerweile haben sich aber laut Wiltfang die diagnostischen Verfahren so weit verbessert, dass Forscher mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit vorhersagen können, ob dies der Fall ist oder nicht. Es gebe jetzt, so Wiltfang, erstmals die Möglichkeit, neue präventive Ansätze weltweit systematisch und vergleichend zu untersuchen.

In Zukunft lässt sich die Auswahl der Patienten wahrscheinlich noch weiter verbessern, da in den vergangenen Jahren immer mehr Risikogene für die sporadische Form der Alzheimer-Demenz bekannt wurden. So berichteten vor zwei Jahren Forscher um Jean-Charles Lambert über die Entdeckung von elf neuen Genen, die mit der Krankheit assoziiert sind. Die meisten der nun rund 20 bekannten Alzheimer-Risikogene haben mit der Ausbildung von Synapsen oder dem Immunsystem zu tun.

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Forschung, Medizin, Neurologie

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