Ampa-Rezeptor: Entschleunigung der Synapsen

15. Januar 2016
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Nervenzellen müssen extrem schnell reagieren und je nach Aufgabe auch ihr Tempo drosseln können. Der AMPA-Rezeptor an den Synapsen beherrscht gleich beides. Mithilfe des Proteins Stargazin kann der Glutamat-Rezeptor auch in einen langsamen Modus versetzt werden.

Die Nervenzellen des Gehirns können extrem schnell reagieren und bis zu 1.000 elektrische Impulse pro Sekunde erzeugen,  sie haben aber auch viel langsamere Reaktionen im Repertoire, bei denen die einzelnen Impulse länger anhalten. Wieso die Nervenzellen so flexibel reagieren, wird weltweit von vielen Arbeitsgruppen erforscht. Zwei Wissenschaftler am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin (FMP) haben nun eine überraschende Entdeckung gemacht: Flexibilität wird bereits auf Molekülebene erzeugt – der häufigste Rezeptor an unseren Synapsen kann je nach eingehendem Signal zwischen zwei verschiedenen Funktionsweisen umschalten.

Es handelt sich um den Glutamatrezeptor vom Typ AMPA, der das von benachbarten Zellen ausgeschüttete Glutamat erkennen kann. Dieser chemische Händedruck ermöglicht es den Nervenimpulsen von einer Zelle zur nächsten zu springen. Der AMPA-Rezeptor galt seit über 30 Jahren als echter Spezialist für aufeinanderfolgende, schnelle Impulse: in weniger als einer Millisekunde kann er zwischen der geschlossenen und geöffneten Form wechseln. Anna Carbone und Andrew Plested (beide FMP und Mitglieder des Exzellenzcluster NeuroCure) haben nun gezeigt, wiederholte Aktivierungen drängen den Rezeptor in einen langsamen Modus, mit zugleich hoher Aktivität. In diesem Zustand der Super-Aktivierung kann er bis zu einer Sekunde geöffnet bleiben.

Zufallsmutation der „Sternengucker-Maus“

Der Ursprung ihrer Forschungsarbeit war vor vielen Jahren die Zufallsmutation einer Labormaus. Die „Sternengucker-Maus“ war zuerst durch ihre epileptischen Anfälle aufgefallen, bei denen sie mitunter den Kopf hochreckt und wie in Trance nach oben schaut. Später fand man heraus, dass bei der „Sternengucker-Maus“ ein bestimmtes Protein defekt ist, das normalerweise mit dem AMPA-Rezeptor einen Komplex bildet. Man taufte das Protein Stargazin und die beiden FMP-Forscher experimentierten damit in Zellkulturen.

Unter unterschiedlichen Bedingungen zeichneten sie mittels des Patch-Clamp-Verfahrens den Stromfluss durch einzelne Rezeptor-Poren auf, die mit Stargazin Komplexe bildeten. Durch gezielte Punktmutationen veränderten sie die mechanischen Eigenschaften des Rezeptors, um seiner Funktionsweise auf die Spur zu kommen. Dabei fanden sie mehrere unerwartete Formen der Aktivität. Ihr Erklärungsmodell ist einfach: Demzufolge befindet sich der AMPA-Rezeptor grundsätzlich im schnellen-Modus, kann aber durch zusätzliche Aktivierung durch das Protein Stargazin in einen langsamen Modus versetzt werden. Diese Super-Aktivierung ist eine Art Kurzzeitgedächtnis auf Molekülebene, durch die eine positive Rückkopplung entsteht.

Super-Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch wiederholte Stimulation. © Plested, FMP

Super-Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch wiederholte Stimulation. © Plested, FMP

Positive Rückkopplungsschleifen sind in der Biologie weit verbreitet und lebenswichtig, zum Beispiel der Ferguson-Reflex, der bei der Geburt dazu dient, die Wehen zu unterstützen. „Soweit ich weiß, haben wir zum ersten Mal gezeigt, dass eine positive Rückkopplungsschleife auch innerhalb eines einzigen Molekülkomplexes ablaufen kann. Der Vorteil dabei ist, dass die Super-Aktivierung sich schnell aufbaut und auch schnell wieder abbaut“, sagt Andrew Plested.

Normalerweise setzen Feedback-Schleifen erst nach Minuten oder Stunden ein. Beim AMPA-Rezeptor startet die Super-Aktivierung in weniger als einer Sekunde. „Es gab schon seit einiger Zeit Hinweise darauf, dass der AMPA-Rezeptor auch im langsamen Modus arbeiten kann, aber bis jetzt konnte sich das keiner erklären“, sagt Andrew Plested. Die Gruppe untersucht nun, welche Rolle die Super-Aktivierung im Gehirn spielt. Ihr Modell könnte dabei helfen, Synapsen und die Plastizität des Gehirns besser zu verstehen, und es könnte langfristig dazu beitragen, neurologische Erkrankungen zu behandeln.

Originalpublikation:

Superactivation of AMPA receptors by auxiliary proteins
Anna Carbone et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms10178; 2016

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