Parkinson: Alpha-Synuclein geht auf Reisen

7. Januar 2016
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Eine Laborstudie zeigt, dass die krankhaften Veränderungen, die durch „Alpha-Synuclein“ bedingt sind, durch eine Protein-Überproduktion ausgelöst werden können. Infolgedessen gelangen einzelne Proteine oder kleinere Protein-Aggregate von Nervenzelle zu Nervenzelle.

Zahlreiche Belege unterstreichen, dass das Protein „Alpha-Synuclein“ für die Parkinson-Krankheit eine entscheidende Rolle spielt. So beobachtet man bei Menschen mit Parkinson, dass sich in ihren Gehirnen – und zwar innerhalb der Nervenzellen – nach und nach mikroskopisch kleine Ablagerungen ansammeln. Alpha-Synuclein ist ein Hauptbestandteil dieser zellulären Einschlüsse.

Eingeschleuste Fremdteilchen

Oft beginnen die krankhaften Veränderungen in der Medulla oblongata, einer Region des Hirnstamms. Von dort breiten sie sich in Richtung Mittelhirn und Hirnrinde aus. Im Rahmen der Studie ahmte das Forscherteam um Professor Donato Di Monte vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) dieses Phänomen im Mausmodell nach. Mithilfe eines maßgeschneiderten Virus-Teilchens schleusten sie den Bauplan der menschlichen Variante von Alpha-Synuclein gezielt in Nervenzellen der Medulla oblongata der Mäuse. Diese Zellen stellten infolgedessen das fremde (menschliche) Alpha-Synuclein in relativ großem Umfang her und häuften es an.

Die Forscher verfolgten über einen Zeitraum von sechs bis zwölf Wochen, wie sich das Protein im Mausgehirn verbreitete. Sie nutzten dafür spezielle Antikörper, die spezifisch menschliches Alpha-Synuclein erkennen, und verglichen auf diese Weise zwei Gruppen von Tieren miteinander: Alle Mäuse produzierten die per Virus-Teilchen eingebrachte, menschliche Variante von Alpha-Synuclein. Die Mäuse der einen Gruppe stellten zusätzlich endogenes Alpha-Synuclein her. Den anderen Mäusen fehlte aufgrund einer Erbgutveränderung das endogene Alpha-Synuclein, sodass sie nur die menschliche Version erzeugten.

Rostrale Verteilung des Alpha-Synucleins

Bei beiden Versuchsgruppen führte die Produktion des menschlichen Alpha-Synucleins dazu, dass es sich ausgehend von der Medulla oblongota allmählich in Richtung der rostralen Hirnbereiche verteilte. Die Ausbreitung folgte einem Muster, das auf eine Diffusion entlang anatomischer Verbindungen hindeutet. Das Protein überwand mindestens eine synaptische Anschlussstelle: nämlich den Übergang von der Medulla oblongota zum Pons, einem unmittelbar benachbarten Hirnbereich. Außerdem fanden die Forscher Hinweise dafür, dass Nervenzellen, die das Protein aufgenommen hatten, geschädigt waren.

Ein „Seeding“-Mechanismus ähnlich dem von Prionen hätte zur Folge, dass sich Alpha-Synuclein leichter ausbreitet, falls abnorme Formen des Proteins und normale Formen miteinander wechselwirken. In den Mäusen ohne eigenes Protein gibt es jedoch kein Reservoir an möglichen Wechselwirkungspartnern. „Anders gesagt“, so Di Monte, „wir sind wir davon ausgegangen, dass sich das Protein in den Mäusen, die kein eigenes Alpha-Synuclein produzierten, weniger effektiv verbreiten würde. Und dass die Pathologie weniger ausgeprägt ist. Außerdem hatten wir erwartet, dass Ausbreitung und Pathologie mit einer Anhäufung von amyloidogenem Alpha-Synuclein einhergeht. Dabei handelt es sich um Proteinformen, die unlösliche, faserartige Aggregate bilden können.“

Krankhafte Veränderungen

Im Gegensatz zu diesen Vorhersagen breitete sich das menschliche Alpha-Synuclein in den Mäusen ohne endogenes Protein stärker aus, als in den Tieren, die auch das eigene Protein produzierten. Die Abwesenheit des endogenen Proteins verstärkte gewissermaßen die Ausbreitung des fremden Alpha-Synucleins, statt sie – wie eigentlich erwartet – zu behindern. Zudem zeigte sich, dass von Nervenzelle zu Nervenzelle nur Monomere oder kleinere Oligomere übertragen wurden. Jedoch keine größeren, faserartigen Aggregate. Dennoch kam es zu krankhaften Veränderungen.

„Diese Befunde geben wichtige Einblicke in die Krankheitsentwicklung“, sagt der Bonner Forscher. „Wenn sich Alpha-Synuclein über weite Distanzen ausbreitet, erfordert das nicht zwangsläufig die Erzeugung prion-artiger Proteinformen. Außerdem belegen unsere Daten, dass die simple Überproduktion des Proteins dessen Ausbreitung und pathologische Veränderungen verursachen kann.“ Die Studie zeige auch, so Di Monte weiter, dass sich Ausbreitung und Pathologie jedenfalls im Frühstadium der Erkrankung nicht auf der Grundlage faserartiger Aggregate entwickeln.

Weitere Studien geplant

Die Möglichkeit, dass sich Alpha-Synuclein möglicherweise wie ein Prion verhält, hat Anlass zu Spekulationen gegeben. Demnach könnte die Parkinson-Krankheit ähnlich wie einige Prionenerkrankungen (zum Beispiel die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) eventuell durch infektiöse Proteine hervorgerufen werden. Di Monte betont: „Es gibt absolut keinen Hinweis dafür, dass die Parkinson-Erkrankung eine ansteckende Krankheit sein könnte. Vielmehr zeigt unsere Untersuchung, dass entscheidende Aspekte der Parkinson-Erkrankung wie die Übertragung von Alpha-Synuclein von Nervenzelle zu Nervenzelle und die Protein-Aggregation durch Mechanismen erklärt werden können, die nicht prion-artig sind.“

Di Monte und seine DZNE-Kollegen beabsichtigen, das Protein Alpha-Synuclein weiter zu untersuchen. Insbesondere möchten sie herausfinden, ob es Ansatzpunkte bietet, den Verlauf der Parkinson-Erkrankung zu verlangsamen oder gar aufzuhalten.

Originalpublikation:

Brain propagation of transduced α-synuclein involves nonfibrillar protein species and is enhanced in α-synuclein null mice
Michael Helwig et al.; Brain, doi: 10.1093/brain/awv376; 2015

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