Mukoviszidose: Am Anfang war der Bluttest

14. Januar 2016
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Bei Neugeborenen lässt sich mit einem einfachen Bluttest die Erbkrankheit Mukoviszidose diagnostizieren, wie eine Studie zeigen konnte. Die dadurch mögliche frühzeitige Behandlung könnte körperliche Entwicklung und Lungenfunktion der kleinen Patienten verbessern.

Jährlich kommen in Deutschland rund 170 Kinder mit Mukoviszidose zur Welt; ungefähr eines von 4.200 Neugeborenen ist betroffen. Mukoviszidose ist eine immer besser behandelbare Multisystemerkrankung, die autosomal-rezessiv vererbt wird. Fehler in beiden Kopien des genetischen Bauplans des Proteins CFTR lassen die Sekrete in Lunge und Verdauungstrakt austrocknen und führen schon im Kindesalter zu schweren Funktionseinbußen von Bauchspeicheldrüse, Lunge, Leber und Darm. Zäher Schleim verklebt die Atemwege. Dies begünstigt chronische Infektionen sowie Entzündungen und führt zu bleibenden Lungenschäden. Eindeutige klinische Symptome machen sich oft erst im Alter von mehreren Jahren bemerkbar. Bis dahin unentdeckte Veränderungen, vor allem in der Lunge, sind dann meist nicht mehr rückgängig zu machen. Um das zu verhindern, werden in vielen Ländern schon seit einigen Jahren alle Neugeborenen auf Mukoviszidose getestet.

Gesetz begrenzt den Einsatz von DNA-Tests

Obwohl es sich immer deutlicher zeigt, dass ein möglichst früher Therapiebeginn sich vorteilhaft für Mukoviszidose-Patienten auswirkt, sind in Deutschland Befürworter eines flächendeckenden Neugeborenen-Screenings bislang auf große Hindernisse gestoßen: „Ein großes Problem war, dass das in anderen Ländern übliche Screening neben einem biochemischen Test auch eine DNA-Untersuchung enthält“, berichtet Georg Hoffmann, Ärztlicher Direktor der Klinik Kinderheilkunde I der Universität Heidelberg. In Deutschland sind der Erbgut-Analyse durch das Gendiagnostikgesetz enge Grenzen gesetzt: „Sie erfordert in jedem Einzelfall eine vorherige, eingehende Beratung durch einen Humangenetiker, was im Rahmen eines Screenings aller Neugeborenen kaum machbar ist“, erklärt Marcus Mall, Direktor des Zentrums für Translationale Lungenforschung und Leiter der Sektion Pädiatrische Pneumologie und Allergologie und des Mukoviszidose-Zentrums Heidelberg. Zudem untersagt das Gesetz den Einsatz von DNA-Untersuchungen bei autosomal-rezessiven Erbkrankheiten wie Mukoviszidose, wenn die Möglichkeit besteht, dass dadurch Personen entdeckt werden, die nur eine Kopie des mutierten Gens besitzen, es also weitervererben können, aber selbst nicht erkranken.

Um auf eine DNA-Untersuchung verzichten zu können, adaptierten Mall und Hoffmann einen weiteren biochemischen Test für das Screening und boten die Kombination aus zwei biochemischen Tests im Rahmen einer großen klinischen Studie an. Insgesamt 328.176 Neugeborene aus dem Südwesten von Deutschland und dem östlichen Teil von Sachsen wurden dabei in einem Zeitraum von fünf Jahren auf Mukoviszidose getestet, bei 60 Kindern war das Ergebnis positiv. Die Dietmar Hopp Stiftung und das Deutsche Zentrum für Lungenforschung finanzierten die Studie. Wie Hoffmann und Mall in einem Artikel [Paywall] in der Fachzeitschrift Pediatric Pulmonology berichten, entdeckt die neue Kombination aus zwei biochemischen Tests sehr zuverlässig betroffene Kinder und war dabei noch empfindlicher als die in anderen Ländern verwendete Kombination mit einem Gentest. Die positiven Ergebnisse der Studie haben maßgeblich zur kürzlich erfolgten Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses beigetragen, dass ab Frühjahr 2016 jedes Neugeborene in Deutschland auf Mukoviszidose untersucht werden kann.

Enzyme aus Bauchspeicheldrüse geben Hinweis auf die Erkrankung

Bei den in der Studie getesteten Neugeborenen erfolgte die Untersuchung auf Mukoviszidose aus der gleichen Blutprobe wie das etablierte Neugeborenen-Screening, mit dem bislang 14 angeborene Stoffwechsel– und Hormonerkrankungen erfasst wurden. Die Blutentnahme fand in den ersten drei Tagen nach der Geburt statt. Wenige Tropfen Blut aus der Ferse der Kinder genügten für beide biochemischen Tests: Zuerst bestimmten die Mediziner die Konzentration des immunoreaktiven Trypsinogens (IRT) – einer Vorstufe eines Enzyms, das in der Bauchspeicheldrüse gebildet und in den Darm abgegeben wird, wo es in seiner aktiven Form Nahrungsbestandteile spaltet. IRT gelangt vermehrt ins Blut, da bei Mukoviszidose-Patienten die Bauchspeicheldrüse durch den zähen Schleim verstopft ist und es zu einem Rückstau von Trypsinogen kommt.

Bei 3.305 Neugeborenen war der IRT-Test positiv, das heißt der vorher festgelegte Grenzwert für IRT wurde überschritten. In deren Blutprobe maßen die Mediziner zusätzlich die Konzentration des Pankreatitis-assoziierten Proteins (PAP). Das Stressprotein entsteht, wenn sich die Bauchspeicheldrüse entzündet. Bei 566 der IRT-positiven Neugeborenen fiel auch der PAP-Test positiv aus. Sie wurden deshalb – zusammen mit 73 weiteren Neugeborenen, die einen besonders hohen IRT-Wert aufwiesen, aber PAP-negativ waren – in einem Mukoviszidose-Zentrum mithilfe des Schweißtests genauer untersucht: Von diesen Neugeborenen hatten 60 eine erhöhte Chlorid-Konzentration in ihrem Schweiß, was als sicherer Nachweis der Mukoviszidose gilt.

Kombination aus zwei Werten erhöht die Genauigkeit des Screenings

Sowohl der IRT- als auch der PAP-Wert liegen bei Mukoviszidose-Patienten fast immer bereits bei der Geburt deutlich über den Grenzwerten. Es kommt allerdings immer wieder vor, dass bei eigentlich gesunden Neugeborenen einer der beiden Werte erhöht ist. Deshalb führt erst die Kombination beider Werte zu einer ausreichend hohen Trennschärfe, die gewährleistet, dass möglichst wenig gesunde Neugeborene ein falsches positives Testergebnis erhalten. In der aktuellen Studie betrug die Spezifität der Kombination aus beiden biochemischen Tests 99,8 Prozent und die Sensitivität 96,0 Prozent. Aufgrund der im Screening-Protokoll festgelegten Grenzwerte für IRT und PAP gab es etwas mehr als 500 falsch-positive und vier falsch-negative Testergebnisse. „Würde man durch eine Veränderung der Grenzwerte die Zahl der falsch-positiv getesteten Neugeborenen verringern, würde sich die Zahl der falsch-negativ getesteten Neugeborenen erhöhen – mit der fatalen Folge, dass bei diesen Kindern die Krankheit erst viel später entdeckt werden würde“, erklärt Hoffmann. „So hätten aber fast alle Kinder mit Mukoviszidose die Chance, bereits im Alter von drei Wochen eine Therapie zu erhalten.“

Im Mittelpunkt der symptomorientierten Behandlung stehen dabei eine Physiotherapie zur Sekretmobilisation, ein früher Einsatz von Antibiotika bei Atemwegsinfekten, um den Übergang von einer Bronchitis zu einer Lungenentzündung zu verhindern und die Inhalationstherapie, um die zu trockenen Schleimhäute der Betroffenen ausreichend zu befeuchten. Bislang verwendeten Mediziner meist eine isotone oder hypertone Kochsalzlösung für die präventive Inhalationstherapie, ohne dass deren Wirkung ausreichend belegt wäre. Das Team um Mall testet nun zum ersten Mal im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Studie, wie sich das Inhalieren unter anderem auf die Lungenfunktion von 40 Säuglingen mit Mukoviszidose auswirkt: Über einen Zeitraum von einem Jahr muss jeder der kleinen Teilnehmer zwei Mal täglich entweder eine isotone oder hypertone Kochsalzlösung inhalieren. Mit Ergebnissen rechnet Mall in der zweiten Jahreshälfte 2016.

Originalpublikation:

Five years of experience with biochemical cystic fibrosis newborn screening based on IRT/PAP in Germany [Paywall]
Olaf Sommerburg et al.; Pediatric Pulmonology, doi: 10.1002/ppul.23190; 2015

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9 Kommentare:

Marion Pauly
Marion Pauly

@ Frau Gudrun Bergt,
im Prinzip geben ich Ihren Ausführungen Recht. Ich bin selber betroffen, habe zwei Söhne mit Mukoviscidose. Der Älteste ist im Alter von 15 Jahren verstorben. Dies ist nun schon über 20 Jahre her. Die Trauer ist immer noch gross. Der 2. Sohn ist inzwischen 36 und lebt trotz Krankheit in gutes Leben. Ist verheiratet, läuft Halbmarathon, klettert in den höchsten Bergregionen und es geht ihm ganz gut. Ich persönlich möchte trotz der schweren Jahre die hinter mir und den Kindern liegen, keinen Tag missen. Auch ein Leben mit Mukoviscidose kann also ausgesprochen Lebenswert sein

#9 |
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Gast
Gast

@Dr.med. Bartelt
CF-Patienten und deren Angehörige berichten, der Kuß auf die Stirn eines CF-Patienten schmecke salzig. Frage: In wievielen Fällen könnte ein kostenloser Kuss auf die Stirn des Säuglings durch Mutter oder Vater die Tests 1 und 2 überflüssig machen?–> Geschichtlich richtig, aber: wer validiert eigentlich das Salzempfinden der Eltern auf die aktuellen Werte des Schweisstestes? Gibt es dazu Beobachtungsstudien (n>1)?
Bitte denken vor Reden (resp. Schreiben)!

#8 |
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Gast
Gast

@Dipl.-Vet.med. Gudrun Bergt:
25 % der durch die Eltern gezeugten Kinder erkranken klinisch und sind auch Merkmalsträger. –> i.d.R. sind 100% der Kinder durch die Eltern gezeugt! Soviel zur Statistik.
Ein wenig Polemik über Fehlmoral hilft nicht: wir hatten in D schon mal eine Zeit, in der die Wissenschaft über der Moral stand.
Im Übrigen bin ich als CF-Arzt über die ENtwicklung sehr froh, denn wir können tatsächslich die Kinder viel früher erkennen und Ihnen eine längeres Überleben ermöglchen. Im Bereich der Therapie der Kanalfehlfunktion tun sich gerade große Schritte, so dass wir vielleicht in 10 Jahren über eine normale Lebenserwartung reden werden.

Schuster, bleib bei deinen Leisten und kehre den Dreck vor der eigenen Tür…

#7 |
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Dr. med. Karl Michael Bartelt
Dr. med. Karl Michael Bartelt

Dr.med. Bartelt
Die postnatale CF-Neugeborenenscreening der Kollegen Hoffmann und Mall ist in drei Schritte gegliedert: 1. IRT-Bestimmung; positivenfalls 2. PAP-Test. Positivenfalls 3. Schweißtetst auf Chlorid-Überschuss. CF-Patienten und deren Angehörige berichten, der Kuß auf die Stirn eines CF-Patienten schmecke salzig. Frage: In wievielen Fällen könnte ein kostenloser Kuss auf die Stirn des Säuglings durch Mutter oder Vater die Tests 1 und 2 überflüssig machen?

#6 |
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Gast
Gast

Nur um das klarzustellen: Das Gendiagnostikgesetz verbietet eine Analyse auf Anlageträgerschaft nicht! Eine Analyse auf “…..Anlageträgerschaft für Erkrankungen oder gesundheitliche Störungen bei Nachkommen”, sprich eine sog. Heterozygotentestung, ist laut GenDG §3 Abs.8b lediglich eine prädiktive genetische Untersuchung. Und die ist sehr wohl erlaubt, sie erfordert nur eine genetische Beratung. Prädiktive genetische Analysen sind außerdem halt bei nicht einwilligungsfähigen Personen nicht erlaubt, zumindest wenn nicht Vorsorgemaßnahmen einen Krankheitsausbruch verhindern können oder ähnliches (was natürlich bei einer reinen Heterozygtentestung nicht gegeben ist). Und das könnte theoretisch das Problem, je nach Interpretation, bei DNA-screenings bei Neugeborenen auf rezessive Erkrankungen sein. Es ist ja nicht die Absicht des Testes, Heterozygote zu finden und damit eigentlich nach meiner Meinung keine “Analyse auf Anlageträgerschaft”, sondern eine “Analyse auf Erkrankung”. Dass man nebenbei auch Heterozygote finden würde, ist unvermeidbares Nebenprodukt. Unbeabsichtigte Nebenbefunde können bei allen genetischen Analysen auftreten, das wird in Zukunft sogar häufig werden, wenn genomische Hochdurchsatzverfahren (endlich auch in Deutschland) verbreitet werden. Das regelt das GenDG natürlich interessanterweise überhaupt nicht.
Aber jedenfalls kann Frau Bergt also beruhigt werden: Wenn Erwachsene mit Kinderwunsch das mögchten, dürfen sie sich vor einer Schwangerschaft auf eine CF-Anlageträgerschaft hin testen lassen. Trefferquote in Mitteleuropa ca. 1:25 pro Person, sofern nicht ein Patient mit CF in der Familie die Wahrscheinlichkeit für Anlageträgerschaft erhöht…..

#5 |
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Dipl.-Vet.med. Gudrun Bergt
Dipl.-Vet.med. Gudrun Bergt

Übrigens muss ich mich ein wenig korrigieren: Das Risiko, ein erkranktes Kind zu bekommen, liegt statistisch bei 25 %.

#4 |
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Dipl.-Vet.med. Gudrun Bergt
Dipl.-Vet.med. Gudrun Bergt

#2 Blödsinn, spätestens, wenn Eltern Kinder mit entsprechenden Krankheiten zur Welt gebracht haben, fragen sie nach dem Warum und Wieso und haben dann ev. Schuldgefühle; spätestens wenn man ihnen die Zusammenhänge erklärt.
Aufklärung, Test, wenn gewünscht, Entscheidung durch die Eltern.
Auch in D leben mündige Bürger.

#3 |
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Gast
Gast

Sie meinen mehr Eugenik als Pflicht für junge Paare?

#2 |
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Dipl.-Vet.med. Gudrun Bergt
Dipl.-Vet.med. Gudrun Bergt

Beide Eltern müssen Merkmalsträger sein. 25 % der durch die Eltern gezeugten Kinder erkranken klinisch und sind auch Merkmalsträger. Welche Eltern wünschen sich ein krankes Kind? Wie grausam ist eigentlich die Verwehrung von Gen-Test’s bei potentiellen Eltern um die Merkmalsträger zu identifizieren und davon zu überzeugen auf Kinder zu verzichten und dafür lieber kranke Kinder in Kauf zu nehmen mit der ganzen Tragödie ihrer Krankheit für alle Betroffenen (Eltern und Kinder). Nur wenn eine Erbkrankeit sicher therapeutisch zu behandeln ist, sollte man das Risiko eingehen, Kinder zu bekommen. Wieviel Leid könnte verhindert werden, wenn man In D wissenschaftliche Erkenntnisse über eine vermeintliche (Fehl)Moral stellen würde.

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