Krebszellen: Bindungspartner für Integrin

5. Januar 2016
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Integrine helfen der Zelle, mit ihrer Umgebung zu kommunizieren und sich ihr anzupassen. Diese Eigenschaften nutzen jedoch auch Krebszellen, um sich im Körper auszubreiten. Die Entwicklung eines kleinen, hoch aktiven Moleküls könnte helfen, Tumorzellen gezielt anzugreifen.

Integrine sind eine der wichtigsten Verbindungen der Zelle zur Außenwelt. Sie befinden sich auf der Oberfläche der Zelle und verankern sie mit anderen Zellen oder Substanzen in der extrazellulären Matrix. Durch diesen direkten Kontakt wird die Zelle nicht nur im Verband gehalten, sie nimmt auch Signale ihrer Umgebung wahr und kann entsprechend reagieren – zum Beispiel, indem sie wächst, sich teilt oder den Zellverband verlässt.

Bindet ein Ligand an das Integrin, werden im Inneren der Zelle je nach Art des Integrins unterschiedliche Signalkaskaden in Gang gesetzt. Ohne Integrine wäre die Zelle quasi „blind“, „taub“ und „stumm“ – und somit kaum überlebensfähig.

Das Ziel: Krebszellen charakterisieren

Doch auch Krebszellen nutzen die Integrine für ihre Zwecke. Mit ihrer Hilfe gelingt es ihnen, sich aus dem Tumorgewebe zu lösen, in Blutgefäße einzudringen und schließlich in anderen Geweben, etwa in der Lunge oder im Knochen wieder Fuß zu fassen – Metastasen sind die Folge. Welche der vielen Integrin-Subtypen bei einem Tumor allerdings genau am Werk sind, ist dabei sehr individuell und kann sich von Patient zu Patient stark unterscheiden.

„Wenn man wüsste, welche Integrin-Subtypen im speziellen Krebs eines Patienten aktiv sind, könnte man diese mit entsprechenden Wirkstoffen gezielt angreifen“, erklärt Tobias Kapp, Doktorand in der Arbeitsgruppe von Professor Horst Kessler am TUM Institute for Advanced Study und an der Fakultät für Chemie der TU München. „Dafür benötigt man Verbindungen, die möglichst spezifisch an nur ein bestimmtes Integrin binden.“

Nun ist es Kessler, Kapp und seinem Kollegen Dr. Oleg Maltsev gelungen, einen solchen Liganden zu entwickeln: Eine ringförmige Verbindung, die an das Integrin alphaVbeta6 bindet, das in vielen Krebsarten vorkommt und auch bei Fibrosen eine große Rolle spielt. Es handelt sich um einen der ersten spezifischen Liganden für diesen Integrin-Typen.

Ein vielversprechender Wirkstoff

Das neue Molekül erfüllt viele Anforderungen, die an einen potentiellen medizinischer Wirkstoff gestellt werden: Es dockt hoch selektiv nur an das alphaVbeta6-Integrin an – eine wichtige Voraussetzung um es später einmal als Basis für Medikamente mit möglichst wenigen Nebenwirkungen einzusetzen.

Außerdem bindet es bereits bei vergleichsweise geringen Konzentrationen einen Großteil der alphaVbeta6-Integrine, könnte also bereits in geringen Mengen wirken. Weiterhin ist es aufgrund seiner zyklischen Struktur beständig und wird, anders als in der Natur vorkommende Integrin-Liganden, im Blutplasma nur langsam abgebaut.

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Wie ein Schlüssel passt der Ligand (grün) exakt zu einem bestimmten Integrin (blau/rot) auf der Oberfläche einer Zellmembran (beige). © Bild: Francesco S. di Leva, Luciana Marinelli / Università di Napoli Federico II

Und noch eine wichtige Eigenschaft bringt der neue Ligand mit: Eine seiner Aminosäuren, ein Lysin, kann für eine „Kopplung“ verwendet werden, mit deren Hilfe weitere Substanzen an die Verbindung angehängt werden können. „Dies ist von großer Bedeutung, wenn man den Liganden auch als Diagnostikum verwenden möchte“, erklärt Kapp. „Man kann dann beispielsweise eine Substanz anhängen, die mithilfe medizinischer Bildgebungsgeräte sichtbar wird.“

Auf diese Weise ließe sich der Tumor charakterisieren und anschließend durch eine gezielte Therapie bekämpfen.“ Würde dies in Zukunft gelingen, wäre das ein großer Fortschritt gegenüber konventionellen Krebstherapien, die meist sehr breit angelegt sind.

Schritt für Schritt zum optimalen Bindungspartner

Als Vorlage für den neuen Liganden benutzten die Wissenschaftler ein Protein des Maul-und-Klauenseuche-Virus. Dieser natürliche alphaVbeta6-Ligand bindet mit Hilfe einer Alpha-helikalen Struktur an das Integrin. Die Forscher bauten die Helix mit einer kleinen, aus neun Aminosäuren bestehenden Ringstruktur nach.

In einem mehrstufigen Auswahlprozess testeten sie eine Vielzahl an Variationen, bis das geeignetste Molekül gefunden war. Dazu nutzten sie auch eine selbst entwickelte neue Technik: Hierbei wird die Seitenkette der Aminosäure Arginin als eine Art molekularer Schalter benutzt. Dieser beeinflusst, an welchen Integrin-Subtyp der Ligand selektiv bindet.

„Wir kennen nun die Form des Schlosses und wir wissen, wie wir genau passende Schlüssel herstellen können“, sagt Professor Kessler. „Damit öffnet sich die Tür zu einer personalisierten Medizin, bei der wir patientenspezifisch gezielt gegen Tumorzellen vorgehen können.“

Originalpublikationen:

Stable Peptides Instead of Stapled Peptides: Highly Potent αvβ6- Selective Integrin Ligands
Oleg V. Maltsev et al.; Angewandte Chemie, doi: 10.1002/anie.201508709; 2015

Small cause, great impact – modification of the guanidine group in RGD controls integrin subtype selectivity
Tobias G. Kapp et al.; Angewandte Chemie, doi: 10.1002/ange.201508713; 2015

18 Wertungen (4.78 ø)

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3 Kommentare:

Gast
Gast

@Ursula Fahrbach: Was sie da schreiben ist nicht ganz richtig. CYP1B1 ist in vielen Geweben präsent, nicht nur in Tumorgewebe. Tatsächlich ist die Expression des Enzyms in vielen Tumorzellen erhöht. Das und genetische Variationen des codierenden Gens werden als ein möglicher Faktor in der Entstehung von bestimmten Krebsarten diskutiert (z.B. hier nachzulesen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22561558 oder hier: http://www.cancerindex.org/geneweb/CYP1B1.htm). Was Burke und Potter beschreiben, ist die Wirkung von Phytoalexinen, die als Prodrug (flexikon.doccheck.com/de/Prodrug) von CYP1B1 zu potentiell zytotoxischen Substanzen umgesetzt werden.

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Gast
Gast

Es öffnet sich also eine Tür, aber mit welcher zeitlichen Dimension darf denn gerechnet werden, bis sie offen ist ?

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Heilpraktikerin

Warum bedient man sich nicht schon dem Wissen von CYP1B1, ein tumorspezifisches Enzym, enthalten in Obst und Gemüse, das reich an Antioxidantien und Pflanzennährstoffen ist.
Dieses tumorspezifische Enzym ist für Tumorzellen zytotoxisch, für gesunde Zellen jedoch völlig unschädlich.
Prof. Burke und sein damaliger Kollege Gerry Potter entdeckten dies. Prof. Burke hat jahrelang als Pharmakologe an der Universität von Aberdeen geforscht und gelehrt. 1995 entdeckte er, dass das Cytochrom P450-Enzym, das CYP1B1, seine Wirkung ausschließlich in Tumorzellen und nicht in gesunden Zellen entfaltet

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