Tumorwachstum: Geheimweg einer Genvariante

28. Dezember 2015
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Eine häufig auftretende Mutation legt eine Bindungsstelle an einem Rezeptor für den Wachstumsfaktor STAT3 frei, die normalerweise verborgen ist. Dadurch wird die Zellteilung und das Tumorwachstum gefördert. Die STAT3-Signalkaskade lässt sich jedoch effizient blockieren.

Etwa die Hälfte aller Krebspatienten trägt die Genvariante rs351855 in sich. Sie wurde vor gut einem Jahrzehnt von einem Team um Axel Ullrich, Leiter der Forschungsgruppe „Molekularbiologie“, bei Patientinnen mit Brustkrebs entdeckt. Verbunden damit ist eine schlechte Prognose: Die Keimbahn-Mutation rs351855 fördert aggressive und schnell wachsende Tumore, die schlecht auf Behandlungen ansprechen. Eine effiziente Therapie müsste maßgeschneidert sein, passend zur Mutation und ihren biologischen Auswirkungen.

Nachfolgende Studien zeigten, dass rs351855 zum Austausch eines einzelnen Proteinbausteins in einem Rezeptor für Wachstumsfaktoren führt. Der „Fibroblast Growth Factor Receptor 4“ (FGFR4) liegt dann in der FGFR4 p.Arg388-Variante vor. Weltweit wollten Wissenschaftler entschlüsseln, warum nur diese eine von mittlerweile mehr als 400 bekannten Genvarianten des Moleküls so verheerende Auswirkungen haben kann. Zudem ist die Mutation sehr häufig: Rund ein Drittel der Gesamtbevölkerung trägt sie in sich, ohne deshalb zwangsläufig an Krebs zu erkranken.

Nachweis im Tiermodell

Ullrich und seinen Mitarbeitern gelang nun der Nachweis, dass der Defekt eine neuartige biologische Funktion in lebenden Zellen bewirkt. Im Tiermodell zeigte sich, dass dabei nahe der Innenseite der Zellmembran eine Bindestelle am Rezeptormolekül freigelegt wird, die normalerweise verborgen ist. Dort dockt der Wachstumsfaktor STAT3 an, der die Zellteilung und das Tumorwachstum fördert.

Zellen wuchern normalerweise nicht außer Kontrolle, weil sie sich nur auf ein entsprechendes Signal hin teilen, das sie von außen erhalten. Diese molekulare Botschaft wird von Rezeptoren wie FGFR4 aufgegriffen und durch die Zellmembran ins Zellinnere weitergeleitet. So wird unter anderem über Moleküle wie STAT3 eine Kaskade molekularer Interaktionen in Gang gesetzt, die in den Zellkern führt. Dort werden Gene aktiviert, die den eigentlichen Prozess der Zellteilung dirigieren.

Zellteilung ohne externen Befehl

Bei Krebs ist dieser hierarchische Prozess oft ausgehebelt. Die Zellen teilen sich ohne externen Befehl. So auch in diesem Fall, wo STAT3 über die anomale Bindung an den defekten Rezeptor aktiviert wird. Eine derartige Interaktion von STAT3 nahe der inneren Zellmembran war bislang unbekannt – und höchst unerwartet. „Ich war erst überzeugt, als verschiedene experimentelle Ansätze übereinstimmende Ergebnisse lieferten“, sagt Vijay K. Ulaganathan, der Erstautor der Studie.

Die Wissenschaftler konnten zudem zeigen, dass sich das Wachstum von Zellen mit dieser Genvariante über die Blockade von STAT3 inhibieren lässt. „Krebspatienten mit der entsprechenden Anlage könnten nun erstmals eine sehr gute Chance auf eine effektive Behandlungsoption haben“, sagt Ullrich. Betroffen sind vielleicht auch andere: Es gibt weitere Keimbahn-Mutationen, die STAT3 zur inneren Zellmembran rekrutieren und vielleicht ebenfalls zu Tumorerkrankungen beitragen.

Die Arbeit ist ein wichtiger Schritt hin zu einer personalisierten Medizin, die individuelle genetische Grundlagen von Krebspatienten berücksichtigt. „Wie wir hier zeigen, muss der Fokus auch auf Keimbahn-Mutationen liegen“, sagt Ullrich. „Die Forschung darf sich nicht auf umweltbedingte genetische Defekte beschränken.“

Originalpublikation:

Germline variant FGFR4 p.G388R exposes membrane-proximal STAT3 binding site
V. K. Ulaganathan et al.; Nature, doi: 10.1038/nature16449; 2015

28 Wertungen (4.21 ø)

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2 Kommentare:

VITALIS
VITALIS

Hier fehlt die Information wodurch der Wachstumfaktor STAT 3 inhibiert wird -und das soll dazu auch noch eonfach sein ?

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Dipl.-Ing. Peter Adam
Dipl.-Ing. Peter Adam

Äußerst interessanter Beitrag.
Nur: Wodurch konnte Wachstumsfaktor STAT3 inhibiert werden?
– Wirkstoff?
– Verfahren?

#1 |
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