Pankreaskarzinom: Signalweg als Komplize

22. Dezember 2015
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Aktivieren Immunzellen im Kampf gegen das Pankreaskarzinom den alternativen p38-Signalweg, fördern sie damit das Tumorwachstum, statt es zu hemmen. Das Fortschreiten der Krebserkrankung lässt sich durch das Unterdrücken des Mechanismus im Tierversuch verlangsamen.

Sammeln sich Immunzellen um einen Tumor, um ihn zu bekämpfen, kann das manchmal dem Tumor sogar eher nützen als schaden. Wie es dazu kommt, haben Wissenschaftler des Pathologischen Instituts am Universitätsklinikum Heidelberg und des National Cancer Institutes in Bethesda, Maryland, USA, beschrieben. Sie zeigten am Beispiel des äußerst aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs, dass der weitere Verlauf der Erkrankung – sowohl im Tierversuch als auch bei Patienten – entscheidend davon abhängt, wie häufig in den versammelten Immunzellen ein bestimmter Signalweg aktiviert wird, mit dem diese die Produktion von Entzündungs-Botenstoffen in Gang setzen.

Bilden viele T-Zellen ihre Entzündungsstoffe über diesen Mechanismus, den alternativen p38-Signalweg, regen sie damit das Tumorwachstum an. Blockierten die Forscher diesen Signalweg, der nur in diesen Immunzellen vorkommt, wuchs der Krebs deutlich langsamer. „Das eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten: Durch die Blockade dieses Signalwegs könnte man etablierte Therapien durch die Wachstumshemmung entscheidend unterstützen und so Zeit für die Patienten gewinnen“, sagt Dr. Matthias Gaida, einer der Erstautoren und Pathologe in Heidelberg.

In von Bauchspeicheldrüsenkrebs befallenem Gewebe findet sich in der Regel eine dichte Anhäufung von Immunzellen. Diese schütten Zytokine aus, locken damit weitere Immunzellen an und halten eine chronische Entzündungsreaktion am Laufen. Zytokine sind zwar wichtig, um den Angriff des Immunsystems auf den Tumor zu koordinieren, einige von ihnen fördern aber auch die Vermehrung, Wanderung und Ausreifung von Zellen – eben auch der Tumorzellen. Da sie dank der Abwehrreaktion des Immunsystems rund um den Tumor in hoher Konzentration vorkommen, erhalten die Krebszellen einen regelrechten Wachstumsschub.

Immunzellen (T-Zellen) im Bauchspeicheldrüsenkrebs, die ihre Entzündungsstoffe (Zytokine) über den alternativen p38-Signalweg bilden und dadurch das Tumorwachstum fördern. © Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg

Immunzellen (T-Zellen) im Bauchspeicheldrüsenkrebs, die ihre Entzündungsstoffe (Zytokine) über den alternativen p38-Signalweg bilden und dadurch das Tumorwachstum fördern. © Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg

Diese tumorfördernde Wirkung haben aber vor allem Zytokine, die von T-Zellen über einen speziellen Stoffwechselweg hergestellt werden, wie die Forscher um Dr. Matthias Gaida und seinem US-amerikanischen Kollegen Dr. Muhammad S. Alam herausfanden. Diesen Immunzellen stehen zwei Wege zur Bildung von Zytokinen zur Verfügung. Kritisch ist der alternative p38-Signalweg, benannt nach dem Protein p38, das die zentrale Rolle in dieser Reaktionskette spielt.

Die Untersuchung von Gewebeproben von 192 Patienten mit Pankreaskarzinom ergab, dass die Menge der T-Zellen mit aktiviertem alternativem p38-Signalweg in der Umgebung des Tumors den weiteren Verlauf der Erkrankung beeinflusst. Patienten, bei denen nur ein Zehntel der T-Zellen oder weniger diesen Signalweg aktivierten, überlebten länger, im Durchschnitt rund 20 Monate, der Krebs breitete sich langsamer aus. Bei einem höheren Anteil wirkten die Zytokine der T-Zellen tumorfördernd und die Überlebenszeit der Patienten lag im Mittel bei knapp zehn Monaten. Versuche mit verschiedenen Mauslinien bestätigten dieses Ergebnis.

Behandlung des Immunsystems verhindert Resistenzen beim Tumor

Blockierten die Wissenschaftler im Tierversuch gezielt den alternativen Signalweg mit einem eigens entwickelten Hemmstoff, wurde die entzündungs- und tumorfördernde Zytokinbildung unterdrückt: Der Übergang von Krebsvorstufen zum Pankreaskarzinom dauerte länger, bestehende Tumoren wuchsen langsamer und die Neubildung kleiner Blutgefäße zur Versorgung des Tumorgewebes verzögerte sich. Bei dem Hemmstoff handelt es sich um ein Eiweißfragment, das intravenös verabreicht wurde und keine Nebenwirkungen auslöste. „Der Vorteil dieses Therapieansatzes ist, dass er sich nicht gegen die Tumorzellen selbst richtet, die ihre Eigenschaften ständig verändern und so schnell resistent gegen die Behandlung werden, sondern ausschließlich gegen die stabile Zellpopulation der T-Zellen“, so Gaida.

Originalpublikation:

Selective inhibition of the p38 alternative activation pathway in infiltrating T cells inhibits pancreatic cancer progression
Matthias Gaida et al.; Nature Medicine, doi: 10.1038/nm.3957; 2015

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