mTOR-Protein: Architekturkomplex enthüllt

21. Dezember 2015
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mTOR steuert das Zellwachstum und ist maßgeblich an Krankheiten wie Krebs und Diabetes beteiligt. Das Protein ist deshalb auch ein wichtiger Therapieansatz und obwohl es schon lange identifiziert ist, gelang es erst jetzt, die Struktur des Proteinkomplexes genauer zu analysieren.

Das Protein „Target of Rapamycin“ (TOR) aus der Familie der Proteinkinasen (im Säugetieren mTOR genannt) steuert das Zellwachstum und ist an der Entstehung zahlreicher Krankheiten wie Diabetes, Krebs oder neurodegenerativer Krankheiten beteiligt. Medikamente, die mTOR hemmen, werden zu Therapiezwecken, insbesondere zur Behandlung von Krebs und gegen Abstossungsreaktionen bei Organtransplantationen, eingesetzt

Doch trotz der intensiven Erforschung von TOR in den letzten Jahrzehnten scheiterte bislang der Versuch, den Aufbau der Proteinkinase und seiner Partner im Detail aufzuklären. Dies ist nun dem Team von Prof. Timm Maier und Prof. Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel gemeinsam mit Forschern der ETH Zürich gelungen. Kristallographische und elektronenmikroskopische Analysen lieferten noch nie dagewesene Einblicke in die Architektur des Proteinkomplexes mTORC1.

Struktur von mTORC1 aufgeklärt

In der Zelle liegt die Proteinkinase mTOR in zwei strukturell und funktionell unterschiedlichen Proteinkomplexen vor, die auch als mTORC1 und mTORC2 bezeichnet werden. Diese beiden Komplexe sind riesige Strukturen, die neben mTOR aus weiteren Proteinen bestehen. In diesen beiden Konstellationen übt die Proteinkinase verschiedene Funktionen aus. Es kontrolliert das Wachstum und die Größe von Zellen, regelt den Stoffwechsel und den Energiehaushalt.

mTOR selbst ist eines der größten Proteine in der Zelle und im Verbund mit anderen Proteinen um noch einiges größer. Dies macht es so schwierig den Aufbau zu untersuchen. „Durch biochemische Analysen war schon länger bekannt, mit welchen Proteinen mTOR eine Verbindung eingeht“, sagt Maier. „Aber man hatte absolut keine Idee, wie sich die Proteine zusammenfügen.“ Den Forschern um Maier ist es nach mehr als drei Jahren gelungen, mTORC1 in einer Qualität herzustellen, die für die hochauflösende Analyse am Kryo-Elektronen-mikroskop notwendig ist. Gleichzeitig konnten sie mittels Röntgenkristallographie die Struktur des Proteins Raptor, den zweiten Hauptbestandteil von mTORC1, bestimmen.

Einzigartige Architektur des Proteinkomplexes

„Obwohl schon vieles zu mTORC1 bekannt war, brachten unsere Ergebnisse dennoch überraschend Neues zu Tage“, so Maier. „Die Architektur des riesigen Proteinkomplexes ist einzigartig. Wir konnten nun zeigen, an welchen Stellen und wie genau die verschiedenen Proteine miteinander interagieren und damit auch, welche Funktionen die einzelnen Partner übernehmen.“ So spielen die einzelnen Proteine eine wichtige Rolle bei der Regulation der Aktivität des gesamten Komplexes und damit für die Signalweiterleitung in der Zelle.

Interaktion der Einzelteile

Mit ihrer Studie haben die Forscher die Basis für weitere Untersuchungen gelegt. So kann nun die Funktion jedes einzelnen Proteins im gesamten Komplex genau erforscht werden. „Es ist wenig sinnvoll, sich nur die Einzelteile anzuschauen, denn die Interaktionen aller Proteine in dem Verbund sind entscheidend für dessen Funktion“, sagt Maier. „Das Ganze ist weit mehr als nur die Summe seiner Teile.“ Eine feine Regulation der mTOR-Aktivität ist äußerst wichtig, denn kleinste Störungen können schwere Konsequenzen nach sich ziehen. So kann eine Fehlregulation zu einer Vielzahl von Erkrankungen führen.

Originalpublikation:

Architecture of Human mTOR Complex 1
Christopher H.S. Aylett et al.; Science, doi: 10.1126/science.aaa3870; 2015

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Forschung, Medizin

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