NAFL: Schweregrad gibt sich zu erkennen

9. Dezember 2015
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Um den Schweregrad der nicht-alkoholischen Fettleber besser vorhersagen zu können, wird der Lebermetabolismus von NAFL-Patienten mithilfe von induzierten pluripotenten Stammzellen in Petrischalen simuliert. Weitere Experimente sollen die bisherigen Erkenntnisse nun bestätigen.

Die nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) ist eine typische und weitverbreitete metabolische Krankheit, die mit Fettleibigkeit, Insulin-Resistenz und Typ-2-Diabetes assoziiert ist. Ungewöhnliche Fettablagerungen entstehen in der Leber von Patienten. Im Normalfall ist die Steatose zunächst komplikationslos, aber mit einem erhöhten Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen verbunden. Außerdem kann sie zur Steatohepatitis fortschreiten und sich in einigen Fällen zu Leberzirrhose und sogar Leberkrebs entwickeln. Genetische Mutationen wurden bereits mit der Krankheit assoziiert, z. B. in den Genen PNPLA3 und TM6SF2.

In der aktuell publizierten Studie wurde ein verstärktes Vorkommen des Gens PLIN2 in NAFL-Patienten entdeckt. PLIN2 ist in die Aggregation von Fettablagerungen in der Leber involviert. Mäuse ohne dieses Protein werden nicht dick, auch wenn sie mit einer fettreichen Nahrung überfüttert werden. Weitere Entdeckungen waren u. a. unterschiedliche Höhen des appetitkontrollierenden Hormons Leptin, von Adiponectin und von Aminosäuren, die den Abbau von Fett kontrollieren. Außerdem wurden Veränderungen in den komplexen Signalkaskaden von Insulin entdeckt, die den zentralen Regulierungsmechanismus für das Glukose-/Fett-Gleichgewicht darstellen. Nötig für weitere Forschung wäre, so die Autoren, eine größere Patientenkohorte zu untersuchen, um das Potential auszuschöpfen neue Diagnosemöglichkeiten und Therapien für NAFL zu finden.

Datensätze für jedermann zugänglich

Essentiell für die Erreichung dieses Ziels sind systembiologische Datensätze und Modelle von hoher Qualität sowie der Austausch von Daten zwischen Forschern. Wasco Wruck, Erstautor der Studie, berichtet: „Von unseren multi-disziplinären Messungen haben wir hervorragende Datensätze erhalten, aus denen wir bereits interessante Erkenntnisse und Hypothesen über NAFL gewinnen konnten. Wir brauchen zusätzliche Patientenkohorten und Experimente, um diese ersten Erkenntnisse zu bestätigen und unsere systembiologischen Modelle zu verbessern. Um auch anderen Forschern zu ermöglichen, mit diesen wertvollen Daten zu arbeiten, haben wir sie in öffentlichen Datenbanken abgelegt.“

Simulation des Lebermetabolismus

Um weitere Einblicke in die Ursachen der Krankheit auf der Basis von individuellen Patienten zu erlangen, generiert das Team von James Adjaye von der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf nun induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) aus Hautzellen dieser Patienten und vergleichbarer gesunder Kontrollpersonen. Diese patienten-spezifischen iPSCs werden dann in Hepatozyten umgewandelt mit der Aussicht, den Lebermetabolismus des Patienten in der Petrischale zu simulieren. Um Steatose zu induzieren, wird Fett (z. B. Ölsäure) auf die Zellen gegeben und danach Änderungen in Gen-, Protein- und Metabolit-Vorkommen analysiert, wie es anfänglich mit den originalen Leberbiopsien und Blutserumproben geschah. „Unser Ziel ist jetzt zu sehen, ob unser Petrischalen-Modell widerspiegelt, was wir in den Patienten sehen: Neue Biomarker für NAFL zu definieren und biochemische Reaktionswege als mögliche Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren, die benutzt werden können, um bestehende Therapien für NAFL zu ergänzen“, sagt Adjaye.

Originalpublikation:

Multi-omic profiles of human non-alcoholic fatty liver disease tissue highlight heterogenic phenotypes
Wasco Wruck et al.; Scientific Data, doi: 10.1038/sdata.2015.68; 2015

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