CMV: Kampfansage an das Guerrilla-Virus

9. Dezember 2015
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Erst wenn das Immunsystem nicht auf das Zytomegalievirus (CMV) aufpasst, wird es aktiv und schädigt Organsysteme – oder lässt schädigen. Weil traditionelle Mittel nicht nur das Virus, sondern oft auch den Träger vergiften, versucht die Pharma-Waffenschmiede aufzurüsten.

Massive Kontrollen und Großfahndungen sind nur allzu oft bei ihm zwecklos: Das Zytomegalievirus aus der Familie der Herpesviridae ist ein Meister des Versteckspiels, sobald es sein Zielgebiet erst einmal erreicht hat. Wenn sich die Abwehr von äußeren Feinden eine Schwäche erlaubt, schlägt das Virus los: Bei immunsupprimierten Organempfängern, bei Föten und Säuglingen und bei Menschen in der letzten Phase ihres Lebens. Antivirale Agentien, die genau auf seine Struktur und Eigenschaften passen, gibt es – noch – nicht.

CMV – Gefahr für Schwangere und Transplantatempfänger

Seitdem es Organtransplantationen gibt, wird eine Infektion mit dem Zytomegalievirus immer mehr zu einem Problem mit ernsten Folgen. Gerät das aus dem Schlaf erwachte Herpesvirus außer Kontrolle, steigt das Risiko an, dass der Empfänger das Transplantat abstößt oder es selbst einen Angriff auf den Körper mit einer Graft-Versus-Host-Reaktion startet.

Lunge, Leber, Darm und die Augen sind bevorzugte Schadensregionen für das aktive Virus. Infiziert sich der Fötus über seine Mutter, die erst in oder kurz vor der Schwangerschaft mit dem Keim Bekanntschaft macht, dann beobachten die Ärzte nicht selten Wachstumsstörungen und Gehörschäden beim Kind. Besonders kritisch ist eine solche Infektion im ersten Schwangerschaftsdrittel. Das Risiko für eine Mutter-Kind-Übertragung liegt dabei bei rund 20 Prozent, im Falle einer solchen Transmission erleidet der Fötus in mehr als der Hälfte der Fälle schwere Schäden.

Antivirale Wirkstoffe: effektiv, aber toxisch

Es gibt eine Reihe von Wirkstoffen, die CMV wirkungsvoll bekämpfen. Ganciclovir und Valganciclovir schädigen jedoch das Knochenmark. Bei Leukämien und der zuweilen benötigten Stammzelltransplantation sind die Folgen möglicherweise katastrophal. Es gibt noch eine weitere Option: Cidofovir wirkt auch gegen CMV, ist aber nephrotoxisch. Gerade bei der hämatopoetischen Stammzellübertragung warten viele Ärzte daher erst einmal ab, ob und bis sich Viren im Blut zeigen und setzen dann auf den Wirkstoff. Oft hat aber zu diesem Zeitpunkt die Abstoßung bereits eingesetzt.

Deswegen haben viele Gesundheitsinstitutionen die Suche nach neuen Wirkstoffen gegen dieses Herpesvirus weit oben auf die Prioritätsliste gesetzt. Tatsächlich sind auch schon eine Reihe von Kandidaten unterwegs, aber noch nicht bei der Zulassung für die Klinik angekommen. Brincidofovir ist ein DNA-Polymerase-Inhibitor und schon ziemlich weit in den klinischen Studien: Adenoviren und Herpes simplex zählen neben CMV zu seinen Zielen. Weil sich mit einer Zytomegalie-Infektion meist auch andere ähnliche Keime breitmachen, ist das breite Spektrum vermutlich kein Nachteil. Mehrere Phase III-Studien sind bereits angelaufen.

Höhenflüge und Abstürze

Ein zweiter Kandidat ist Maribavir [Paywall] und wurde ursprünglich von Glaxo entwickelt und getestet. Glaxo stellte die weitere Forschung daran jedoch 2002 ein. Das amerikanische Unternehmen Viropharma setzte die Entwicklung fort, scheiterte jedoch mit einer Phase III-Studie an Leber- und Stammzelltransplantations-Patienten. Unter einer neuen Pharma-Mutter (Shire) reduzierte dieser Proteinkinase-Inhibitor den CMV-Titer in erfolgreichen Phase II-Tests. Das Versagen in der Zulassungsstudie führten viele Experten auf eine falsche, zu niedrige Dosis zurück. Mit höherer Dosierung erreicht das Mittel nun jedoch auch Viren, die resistent gegen Ganciclovir und Cidofovir sind.

Letermovir ist ein Terminase-Inhibitor, der ursprünglich aus einer deutschen Wirkstoff-Schmiede stammt. Die Forscher von AiCuris aus Wuppertal nutzten dabei die Tatsache aus, dass das Virus bei seiner Replikation lange Stränge mit multiplem Genom produziert, die erst nach der Synthese auf das benötigte Maß zurechtgeschnitten werden. Das bisher erfolgreiche Entwicklungsprodukt lizensierte die kleine Firma an Merck aus, die nach erfolgreichen Phase II-Studien nun CMV auch in der Phase-III bei Stammzelltransplantationen damit bekämpfen will. Alle diese neuen Produkte sind arm an Nebenwirkungen – zumindest nach aktuellem Stand – und daher hoffnungsvolle Kandidaten auf die CMV-Kampf-Routine.

Aber es gibt auch noch ganz andere Ansätze [Paywall], um dem listigen Virus beizukommen. Bei Knochenmarktransplantationen lassen sich T-Zellen des Donors ex vitro gegen CMV stimulieren und expandieren und gehen dann im Empfänger gegen ihn an. Klinische Studien in frühen Stadien scheinen den Erfolg einer solchen Methode zu demonstrieren.

Prävention statt Therapie

In Deutschland sind zwischen 50 und 70 Prozent der Erwachsenen latent mit CMV infiziert. In der Regel merkt der Betroffene nichts von seinem neuen Bewohner. Bei der Transplantation von Organen wandern in vielen Fällen Viren von einem seropositiven Donor in den seronegativen Empfänger ein. Aber auch rund 40 Prozent aller CMV-Träger reaktivieren den Virus, sobald sie immunsupprimierende Medikamente bekommen. Die derzeitige Behandlungsstrategie sieht bei einem erhöhten Virentiter die Gabe von Ganciclovir oder Valganciclovir vor, noch bevor es zu Krankheitssymptomen kommt. Bei Stammzelltransplantationen verordnen Ärzte meist routinemäßig antivirale Wirkstoffe, um eine Virämie zu verhindern. Im Gegensatz zur Übertragung von anderen Organen kommt dabei eine massive Vermehrung des Virus fast ausschließlich in seropositiven Empfängern vor. Eine Übertragung vom Donor ist eher selten.

Bereits 1999 erklärte die amerikanische „Academy of Medicine“ die Entwicklung eines CMV-Vakzins zu einem besonders wichtigen Forschungsziel. Bei der Entwicklung solcher Substanzen zeigte sich, dass Impfstoffe mit dem CMV-Glykoprotein B (gB) einen Schutz vor Serokonversion und Virämie bei Organtransplantationen verleihen. Mindestens neun Firmen, darunter auch Merck, Pfizer, GSK und Sanofi, haben derartige Programme in ihren Entwicklungsabteilungen; bis jetzt jedoch nur mit sehr mäßigen Erfolgen. Bis zu einer Phase III-Studie hat es bisher nur TransVax geschafft. Dabei codiert ein Plasmid die beiden Virenproteine pp65 und gB.

Angesichts einer zunehmenden Anzahl an Transplantationen wird es immer wichtiger, das Zytomegalievirus an der Übertragung auf gefährdete Patienten und dem Aufwachen bei latent Infizierten zu hindern. Noch immer weiß man jedoch viel zu wenig über das Virus und das Gleichgewicht zwischen Mensch und Mikrobe, das sich scheinbar seit Jahrhunderten zwischen den beiden eingestellt hat. Möglicherweise sogar als eine Art Symbiose, wie Karl Peggs vom Londoner Cancer Institute in einem Review [Paywall] schreibt. Über die Risiken – und möglicherweise auch Vorteile einer solchen Symbiose für beide Seiten, so Peggs, wissen wir noch viel zu wenig.

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1 Kommentar:

Dr. rer. nat. Peter Wittenbeck
Dr. rer. nat. Peter Wittenbeck

Da fehlt das Foscavir in der Aufzählung.

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