B-Zell-Lymphom: FOXO1 koordiniert Zonenwechsel

30. November 2015
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In einem B-Zell-Lymphom gruppieren sich B-Lymphozyten in eine „dunkle“ und „helle“ Zone innerhalb des Keimzentrums. Im Mausmodell wurde gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor FOXO1 bei der Differenzierung und malignen Entartung von B-Lymphozyten eine zentrale Rolle spielt.

Das B-Zell-Lymphom gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen des lymphatischen Systems. Eine wichtige Rolle bei der Lymphomentstehung spielt die Keimzentrumsreaktion, bei der B-Lymphozyten durch unterschiedlich dichte Zusammenlagerung eine „dunkle“ und „helle“ Zone innerhalb des Keimzentrums organisieren. Diese Zonen haben unterschiedliche Funktionen und interagieren miteinander, um eine effiziente Immunabwehr zu koordinieren. Die Forschungsgruppe um Klaus Rajewsky vom Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) hat nun Licht in die Vorgänge innerhalb der dunklen Zone gebracht.

Beeinflusste FOXO1-Aktivität

„Unser Hauptaugenmerk galt dem Transkriptionsfaktor FOXO1“, berichtet die Wissenschaftlerin Sandrine Sander. Mit ihren Kollegen untersuchte das Team, welchen Einfluss FOXO1 auf die B-Zellen im Keimzentrum hat. „FOXO1 ist ein neues Schlüsselelement für die Ausbildung der dunklen Zone und dadurch maßgeblich an einer wirksamen Abwehr von Krankheitserregern beteiligt“, betonen Sander und Rajewsky.

Die Vorgänge in der Keimzentrumsreaktion sind für die biomedizinische Grundlagenforschung interessant, weil sie direkten Einfluss auf unsere Immunabwehr haben und fehlerhafte Prozesse innerhalb der Keimzentrumsreaktion zu einer Entartung der B-Zellen führen können. Um ein besseres Verständnis für die krankhaften Vorgänge in der Tumorentstehung zu erhalten, haben die Wissenschaftler in einem ersten Schritt die gesunde Keimzentrumsreaktion in genetisch veränderten Mausstämmen untersucht. Diese Tiere erlaubten eine gezielte Beeinflussung der FOXO1-Aktivität in Keimzentrums-B-Zellen.

Lymphompatienten mit FOXO1-Mutation

Den Erkenntnissen zufolge ist FOXO1 nicht nur für die Ausbildung der „dunklen Zone“ erforderlich, sondern auch zum Wiedereintritt von B-Zellen der hellen Zone in die dunkle Zone. Dieser koordinierte Wechsel von B-Zellen zwischen den Zonen ist entscheidend für eine wirksame Auslese der funktionstüchtigsten Keimzentrums-B-Zellen. In FOXO1-defizienten Tieren ist dieser Prozess gestört.

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Normale Keimzentrumsreaktion in der Milz von Kontrolltieren (links): B-Zellen, die durch Antigen-Kontakt zu Keimzentrums- B-Zellen (rot) differenzieren, werden von naiven B-Zellen (grün) umringt. Innerhalb des Keimzentrums bildet sich eine helle Zone, die sich durch ein Netzwerk von Antigen-präsentierenden Zellen (blau) von der dunklen Zone abgrenzt. Gestörte Keimzentrumsreaktion in Abwesenheit des Transkriptionsfaktors FOXO1 (rechts): In FOXO1-defizienten Tieren (“ohne FOXO1”) ist ein Verlust der dunklen Zone zu beobachten und Antigen-präsentierende Zellen (blau) verteilen sich über das gesamte Keimzentrum. ©Arbeitsgruppe K. Rajewsky/MDC

 

Wie FOXO1 und dessen Aktivität mit der Krebsentstehung zusammenhängen, ist damit allerdings noch nicht geklärt. Fest steht nur, dass dieser Transkriptionsfaktor eine wichtige Rolle in der normalen Keimzentrumsreaktion spielt und sich weitere Untersuchungen lohnen, da die meisten B-Zell-Lymphome aus Keimzentrums-B-Zellen hervorgehen. In Lymphompatienten sind außerdem aktivierende Mutationen von FOXO1 nachgewiesen worden, die auf dessen klinische Relevanz hinweisen.

Originalpublikation:

PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones
Sandrina Sander et al.; Immunity, doi: 10.1016/j.immuni.2015.10.021; 2015

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Forschung, Medizin, Onkologie

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