Milchsäure-Austausch: Beschleunigte „Drehtüren“

26. November 2015
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Nervenzellen decken ihren hohen Energiebedarf mit Glukose und auch mit Milchsäure ab. Der Austausch von Milchsäure zwischen verschiedenen Hirnzellen konnte im intakten Mäusehirn belegt werden. Dieses Ergebnis untermauert eine 20 Jahre alte Hypothese.

Im Vergleich zu anderen Organen verbraucht das menschliche Gehirn die meiste Energie. Forscher diskutieren schon länger kontrovers die Energieversorgung der Nervenzellen und welche Rolle die Milchsäure dabei spielt. Eine in den 1990er Jahren aufgestellte Hypothese besagt: Dem Energiestoffwechsel im Hirn liegt eine gut aufeinander abgestimmte Tätigkeit zwischen zwei Zelltypen, den Astrozyten und Neuronen, zugrunde.

Die Astrozyten produzieren Milchsäure. Diese fließt in die Neuronen, damit diese ihren hohen Energiebedarf decken können. Aufgrund unzulänglicher experimenteller Techniken blieb bis heute unklar, ob zwischen Astrozyten und Neuronen tatsächlich ein Austausch von Milchsäure besteht. Eine Arbeitsgruppe um Professor Bruno Weber vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie belegt, dass zwischen Astrozyten und Neuronen eine deutlich unterschiedliche Konzentration an Milchsäure besteht.

Transport von Milchsäure ist abhängig von der Konzentration

Der Ein- und Austritt von Milchsäure in und aus Körperzellen geschieht konzentrationsabhängig über Monocarboxylat-Transporter (MCT). Eine typische Eigenschaft von gewissen Transporterproteinen ist die Transakzeleration. „Man kann sich MCT als Drehtüren in einem Einkaufszentrum vorstellen, die sich bei Personenandrang von beiden Seiten schneller drehen“, erklärt Bruno Weber, Professor für Multimodale Experimentelle Bildgebung an der Universität Zürich.

Die Züricher Forscher machten sich diese Eigenschaft zunutze und beschleunigten die „Drehtüren“. Durch Erhöhung der außerzellulären Pyruvat-Konzentration stimulierten sie den Transport von Milchsäure aus den Zellen. Dadurch kam es zu einer messbaren Entleerung der astrozytären Milchsäure. Interessanterweise änderte sich jedoch die Milchsäure-Konzentration in den Neuronen nicht.

Konzentrationsunterschied als notwendige Voraussetzung für den Milchsäurefluss

Gestützt auf dieses Resultat sowie die Resultate weiterer Kontrollexperimente bestätigte sich ein deutlicher Milchsäureunterschied zwischen Astrozyten und Nervenzellen. „Da Milchsäure mittels MCT passiv über Zellmembranen verschoben wird, ist ein solcher Konzentrationsunterschied zwischen den zwei Zelltypen eine notwendige Voraussetzung für den Milchsäurefluss“, sagt Bruno Weber.

Grafik des Mechanismus. © UZH; Frank Brüderli

Grafik des Mechanismus. © UZH; Frank Brüderli

Anhand eines Proteins, das gezielt in Astrozyten und Nervenzellen aufgebaut wird, konnten die Forscher die veränderte Milchsäure-Konzentration in den Zellen in Echtzeit messen. Die im Protein enthaltenen fluoreszierenden Seitenketten verändern die Intensität ihrer Fluoreszenz je nach Menge der Milchsäure. „Wir konnten diese Fluoreszenzänderungen anhand der speziellen Zwei-Photonenmikroskopie in anästhesierten Mäusen messen“, erklärt Bruno Weber.

Mehr als 20 Jahre nach der Formulierung der Hypothese, dass Nervenzellen Milchsäure abbauen, sind die Forscher dem endgültigen Beweis im intakten Organismus einen wichtigen Schritt näher gekommen. „Bei zahlreichen Hirnerkrankungen treten bereits früh Störungen des Energiestoffwechsels auf. Dies unterstreicht die Wichtigkeit eines exakten Verständnisses der Vorgänge auf Zellebene, die zu einer normal funktionierenden Energiebereitstellung im Hirn beitragen“, schließt Bruno Weber.

Originalpublikation:
In vivo evidence for a lactate gradient from astrocytes to neurons
Philipp Mächler et al.; Cell Metabolism; doi: 10.1016/j.cmet.2015.10.010; 2015

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