Malaria-Impstoff: Schneideprotein versus Parasiten

20. November 2015
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Bei der Entwicklung eines Malaria-Impstoffs soll der Erreger durch gentechnische Veränderungen am Wachstum gehindert werden. Der Einbau eines Schneideproteins in den Erreger verändert das Genom so, dass die Reparatur für den Parasiten fast unmöglich wird.

Wissenschaftlern gelang es nun, einen Teil des Genoms mit mehr als 200 Genen von Malariaerregern zu amputieren. Die gentechnisch veränderten Parasiten können sich im Wirtskörper nicht mehr vollständig entwickeln und sind daher ein leichtes Ziel für das Immunsystem. Eine Impfstudie mit Mäusen brachte trotzdem keinen hundertprozentigen Erfolg. Zwar waren die meisten der geimpften Tiere anschließend vor Infektionen geschützt, ein kleiner Teil der abgeschwächten Parasiten schaffte es allerdings, den Schaden am Erbgut zu kitten. Sie verwendeten dazu einen Reparaturmechanismus, mit dem man bei den Erregern nicht gerechnet hatte. „Wir haben wieder einmal gelernt, wie widerstandsfähig diese Einzeller sind“, sagt Prof. Dr. Friedrich Frischknecht vom Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. „Trotzdem sind wir sicher, dass sich die neue Technik z. B. in Kombination mit anderen Strategien dazu eignet, einen sicheren Impfstoff zu entwickeln.“ Bisher ließen sich maximal drei Gene der Parasiten ausschalten.

Impfstoffentwicklung mit gesamten Erreger

Erste Impfstoffkandidaten, die bereits in klinischen Studien getestet wurden, richten sich gegen einzelne Proteine des Parasiten. Der erste wurde dieses Jahr auch für Impfungen zugelassen, bietet aber keinen ausreichenden Schutz. Mehr Hoffnung setzen manche Forscher dagegen in Impfstoffe, die den gesamten, unschädlich gemachten Erreger enthalten. Dazu werden Plasmodien genetisch so verändert, dass sie zwar noch in die Leberzellen eindringen und so das Immunsystem alarmieren und aktivieren, ihren Entwicklungsprozess in der Leber allerdings nicht abschließen können. Diese Strategie wurde am Universitätsklinikum Heidelberg entwickelt, im Tierversuch erprobt und 2004 und 2005 veröffentlicht. Das Team um Dr. Kai Matuschewski zerstörte damals erstmals gezielt ein Schlüsselgen im Plasmodiengenom, das für das Wachstum des Parasiten in der Leberzelle essentiell ist. Seither feilten Wissenschaftler weltweit weiter an dieser Methode. Sie stellten gentechnisch veränderte Parasiten her, denen bis zu drei verschiedene Gene fehlten, um einen ausreichend sicheren Impfstoff zu erhalten. Doch immer gelang es einzelnen Parasiten, Malaria auszulösen.

Reparaturmechanismus des Parasiten überlisten

Mirko Singer und seine Kollegen gingen daher noch einen Schritt weiter: Mit Hilfe eines gezielt eingesetzten, DNS-schneidenden Proteins trennte er einen ganzen Abschnitt des Genoms mit rund 200 Genen von der restlichen Erbinformation ab. Dazu ergänzte er das Erbgut der Erreger um den genetischen Bauplan für das benötigte Schneideprotein, eine Zinkfinger-Nuklease. Rufen die Parasiten bei ihrem Eintritt in die Leberzellen bestimmte Informationen ihres Erbguts ab, die sie für ihre weitere Entwicklung benötigen, aktivieren sie automatisch auch die Nuklease, die das Genom zerteilt. Die dabei entstehenden nahezu glatten Schnittkanten hätten eigentlich irreparabel sein sollen, der Parasit schaffte es zur Überraschung der Forscher in wenigen Fällen aber trotzdem. Die Forscher konnten den dazu benutzten Mechanismus identifizieren. „Wir haben gezeigt, dass Zinkfinger-Nukleasen in Plasmodium sehr gut und zuverlässig funktionieren. Die nächste Herausforderung besteht nun darin, den Reparaturmechanismus mit mehrfachen Schnitten komplett zu überfordern“, erklärt Singer.

Originalpublikation:
Zinc finger nuclease-based double-strand breaks attenuate malaria parasites and reveal rare microhomology-mediated end joining
Mirko Singer et al.; Genome Biology, doi:10.1186/s13059-015-0811-1; 2015

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Forschung, Medizin

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