Liquid Biopsy: Früherkennung im Feuchtgebiet

26. November 2015
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Der Trisomie-Test aus dem Blut der Schwangeren ist inzwischen fest etabliert. DNA im Blut liefert aber noch viel mehr Informationen: Eine „Liquid Biopsy“ erlaubt Rückschlüsse auf die Annahme eines Organtransplantats oder den Erfolg einer Tumortherapie.

„Früher, das war die Zeit, als man bei der pränatalen Diagnostik noch auf eine Amniozentese und bei der Tumordiagnostik auf eine Gewebebiopsie angewiesen war.“ Wahrscheinlich dauert es noch einige Jahre, bis dieser Satz wirklich einmal von Pathologen und Laborärzten ausgesprochen wird. Aber unter dem Stichwort „Liquid Biopsy“ deutet sich nicht weniger als eine kleine Revolution an – in etlichen medizinischen Fachgebieten.

Liquid Biopsy: Vielfältige Einsatzmöglichkeiten

Ende Oktober dieses Jahres erschien in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS) ein wegweisender Artikel. Entsprechend den Ergebnissen der Forschergruppe um Dennis Lo aus Hongkong erlaubt die Analyse Rückschlüsse auf den jeweiligen Herkunftsort der DNA-Spuren im Blut. Bei der Sequenzierung einzelner Erbgut-Abschnitte werden dabei auch Mutationen sichtbar, die auf einen Tumor und seinen Ursprung hinweisen.

Bei den schwangeren Frauen, die sich den Wissenschaftlern zur Verfügung stellten, nimmt der Anteil fötaler DNA mit den entsprechenden Marker-Genen mit zunehmender Schwangerschaftsdauer zu. In einem Zufallsbefund deckten die Analysen eine unnatürliche Kopienzahl bestimmter DNA-Sequenzen auf, die sich schließlich als follikuläres Lymphom herausstellten. Bei Transplantationspatienten von Knochenmark und Leber erlaubte die „Liquid Biopsy“ detaillierte Rückschlüsse auf den Zustand des Transplantats. Spezifische genetische Marker könnten auch hier frühzeitig eine Abstoßungs- oder eine Graft-vs-Host-Reaktion anzeigen. Bei einer dritten Gruppe untersuchter Patienten mit hepatozellulärem Karzinom tauchten stark erhöhte DNA-Anteile aus der Leber auf. Die tumor-typischen Abweichungen bei der Kopienzahl erlaubten den Wissenschaftlern den Schluss auf den Tumor.

Panorama statt Nahaufnahme

Entsprechend den Daten von Lo et al. wäre die Analyse der Plasma-DNA in vielen Fällen ein geeignetes Werkzeug, um physiologische, aber auch pathologische Prozesse im Körper zu überwachen. Vereinzelt wird schon darüber spekuliert, ob „Liquid Biopsy“ nicht die Mammographie in der jetzigen Form ablösen könnte.

In zwei bis drei Prozent aller Fälle liefert eine Gewebebiopsie nicht ausreichend Material oder lediglich in unzureichender Qualität, sodass eine aussagekräftige pathologische Untersuchung nicht möglich ist. Zuweilen machen auch die Lage des Primärtumors oder zahlreiche Metastasen die Entnahme schwierig oder gar unmöglich. Wenn der Arzt bei Tumorpatienten den Therapieverlauf überwachen will, kann er nicht alle paar Wochen eine Gewebebiopsie entnehmen. Zudem spiegelt die Probe nur einen Bruchteil des Tumorgewebes wider. Hier könnte die Blutanalyse eine schnelle Antwort darauf geben, ob die ausgewählte Wirkstoff-Kombination gegen den Tumor anschlägt und ob sich inzwischen Resistenzen gebildet haben. Anders als bei der Gewebebiopsie ähnelt die DNA-Analyse aus dem Blut dabei einer Panoramaaufnahme und gibt die Vielfalt von DNA aus untergegangenen Zellen und ihren möglichen Störungen im Körper wider.

CTC und ctDNA: Wachsende Bedeutung in der Tumordiagnostik

Vor einigen Wochen diskutierte ein großes international besetztes Symposium in Freiburg über das Thema „Liquid Biopsy“ und deren zukünftige Anwendungen. Nicht nur freie (Tumor-)DNA (ctDNA) spielt bei dieser Diagnostik eine große Rolle, sondern auch CTC, zirkulierende freie Tumorzellen, die einen Aufschluss darüber geben, wo vielleicht im Körper gerade eine außerordentlich intensive Zellvermehrung stattfindet. Eine Podiumsdiskussion der Konferenz beschäftigte sich auch mit der provozierenden Frage: „CTCs versus ctDNA: Who will make the race?“

„Wir können bereits heute im Blut aus 10.000 Erbgut-Bruchstücken das eine identifizieren, das krankhaft verändert ist“, deutet der Organisator des Treffens, Nikolas von Bubnoff, die zukünftige Macht der Blutanalysen an. Bei vielen metastasierenden Tumoren stammt drei Viertel der freien DNA aus untergegangenen Tumorzellen, aber auch bei Prostata- oder Nierenkarzinomen im frühen Stadium beträgt der Anteil noch mehr als die Hälfte. Bei soliden Tumoren sind bei knapp 50 Prozent aller untersuchten Fälle Krebszellen als zirkulierende DNA nachzuweisen. Schon mit einer einfachen Fluoreszenz-Detektion konnte Ravit Agassi von der israelischen Soroka Universität große Unterschiede bei der Tumor-DNA-Konzentration bei Mammakarzinom-Patientinnen vor und nach der chirurgischen Resektion beobachten.

Zirkulierende Tumorzellen: Verräterische Krebs-Spur

Beim Kolonkarzinom lässt sich die Resistenzentwicklung gegenüber EGFR-Inhibitoren besonders schön studieren [Paywall]. Die entsprechenden KRAS-Mutationen sind schon 10 Monate vor dem radiologischen Befund im Blut nachzuweisen. Wird die Tumor-DNA nicht nur anhand von Detektion bestimmter Marker analysiert, sondern eingehender sequenziert, ergeben sich aus der Analyse von Treiber-Mutationen unter Umständen Therapiemöglichkeiten, die spezifisch auf das schnell wachsende Gewebe zugeschnitten sind.

Als prognostischer Tumormarker für Mamma-, Kolon- und Prostatakarzinomen sind aber auch zirkulierende Tumorzellen gut etabliert. An ihnen lassen sich Untersuchungen von Protein- und RNA-Expression anstellen oder Therapieoptionen in der anschließenden Zellkultur überprüfen. Mehrere Studien wollen zurzeit herausfinden, ob die quantitative Bestimmung dieser Zellen im klinischen Alltag deutliche Vorteile bringt.

Zu sensibel für die Klinik?

Dass aber eine personalisierte Therapie entsprechend dem Tumorprofil dem Patienten wirklich nutzt, konnte bisher noch keine größere Studie zeigen. Eine Veröffentlichung in „Lancet Oncology“ in diesem Jahr zeigte keine Überlebensvorteile, wenn Tumoren im fortgeschrittenen Stadium zwischen 2012 und 2014 entsprechend ihres molekularen Profils anstatt der Standardtherapie behandelt wurden. Schließlich birgt diese extrem sensible Detektionsmethode für Tumor-DNA auch Gefahren. Der Onkologe David Gorki schreibt in seinem Blog: „Wir produzieren ständig winzige Tumore, die entweder nicht über mikroskopisch sichtbare Stadium weiter wachsen oder zurückgehen.“ Das gilt beispielsweise für langsam wachsende Prostatakarzinome oder auch für Schilddrüsenkrebs, der in einer Autopsiestudie bei über einem Drittel der untersuchten Fälle festgestellt wurde, zu Lebzeiten aber unbemerkt blieb.

Noch immer gibt es keine genauen Kenntnisse darüber, woher die zirkulierenden Tumorzellen wirklich stammen, vom Primärtumor, metastasierenden Ablegern oder gar von Krebsstammzellen. Die bisherigen Studien, die parallel ctDNA und CTC untersuchten, lieferten noch keine klaren Korrelationen. Daher ist etwa der Pathologie Edgar Dahl vom Uniklinikum Aachen der Meinung: „Die Liquid Biopsy kann die diagnostische Gewebe-Biopsie nicht ersetzen.“

Blockbuster oder Hype?

Dennoch stehen Labors und Industrie schon in den Startlöchern, um die Technik zur Anwendung zu bringen. In der Klinik in Freiburg beobachten Ärzte den Verlauf der Therapie bei Melanom- und Bronchialkarzinom-Patienten schon jetzt mittels Liquid Biopsy. Bei Magen-Darm-Tumoren wollen die Wissenschaftler die Diagnostik bis zu Marktreife weiterentwickeln.

Etliche Firmen sind in den scheinbar lukrativen Markt eingestiegen. So hat sich Qiagen mit AstraZeneca zusammengetan, um ctDNA bei Patienten mit Lungenkrebs nachzuweisen und dann die bösartigen Zellen mit geeigneten Mutationen mit den entsprechenden eigenen Medikamenten anzugehen. Auch Roche, Sequenom oder die deutschen Biotech-Unternehmen Epigenomics und GATC wollen mit Investitionen an den Neuentwicklungen in der Diagnostik-Branche teilhaben. Große Studien dürften sich somit in den nächsten Jahren häufen.

Standardisierte Methoden statt Entwicklungs-Wirrwarr

Am Hamburger Universitätsklinikum Eppendorf koordiniert Klaus Pantel einen großen Forschungsverbund mit 33 Partnern aus 13 Ländern, der die Forschung voranbringen und schließlich zu standardisierten Methoden führen soll. Zu den 6,6 Mio. Euro aus Förderungstöpfen der EU kommen dabei noch einmal 8,2 Mio. aus privaten Fördergeldern der Industrie für das Projekt „Cancer-Id“. Aus dem Ideen- und Entwicklungspool mit großen und kleinen Unternehmen, aus Industrie und akademischer Forschung soll die Diagnostik der Zukunft entstehen.

Immer sensiblere Sequenzierungs- und DNA-Analysemethoden sollen die Diagnostik aus dem Blut zum Nachfolger vieldiskutierter Präventionsuntersuchungen machen – genauso wie auch die Therapie-Verlaufskontrolle etwa bei der Krebsbehandlung. Das Methylierungsmuster scheint dabei immer mehr ins Zentrum der Forschungen zu rücken. Eine Therapie, die anspricht, führt zu einem deutlichen Rückgang der ctDNA-Methylierung, ein progressiver Krankheitsverlauf eher nicht. Immer besser lässt sich die DNA anhand ihres epigenetischen Profils einem bestimmten Gewebe zuordnen. Dennis Lo gelang das nun erstmals bei einem DNA-Gemisch unterschiedlichster Herkunftsorte im Plasma. Ein Blutstropfen statt aufwändige radiologische Hi-Tech-Bildgebung – das wäre doch so etwas wie eine Revolution?

Originalpublikation:

Plasma DNA tissue mapping by genome-wide methylation sequencing for noninvasive prenatal, cancer, and transplantation assessments
Dennis Lo et al.; PNAS; doi: 10.1073/pnas.1508736112; 2015

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1 Kommentar:

Aufregender Artikel! – Aber “Krebsstammzellen”?? – Da müsste man doch wohl differenzieren zwischen festgestellten Primärtumoren (prae- und postoperativ) – und einer Diagnostik ‘ins Blaue hinein’, also ohne klinischen / radiologischen Befund.

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