Off-Label-Use: Krankheit sucht Wirkstoff

17. November 2015
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Ärzte verordnen Medikamente immer häufiger off label, um möglichst viele Patienten zu versorgen. Gut gemeint – aber nicht gut: Positive Effekte treten seltener auf als angenommen, unerwünschte Ereignisse häufen sich. Neue Studien könnten die Spreu vom Weizen trennen.

„Seit Jahren erfolgt in zahlreichen medizinischen Fachgebieten bei der medikamentösen Behandlung der Patienten ein Off-Label-Use, je nach Fachgebiet in unterschiedlichem Umfang“, schreibt das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Laut Bundessozialgericht (B 1 KR 37/00 R) gelten zumindest für GKVen einige Eckpunkte. Sie haben Pharmaka bei deren Off-Label-Anwendung zu erstatten, falls es sich um schwerwiegende Erkrankungen ohne therapeutische Alternativen handelt. Darüber hinaus muss es begründete Aussicht auf Erfolg geben. Mehrere Arbeiten stellen die Anwendung von Arzneistoffen außerhalb ihrer Zulassung jetzt stark infrage.

Massenhaft unerwünschte Ereignisse

Dazu einige Zahlen. Off-Label-Anwendungen sind keinesfalls selten, wie Tewodros Eguale aus dem kanadischen Quebec herausfand [Paywall]. Zusammen mit Kollegen hat er Daten von 46.000 Patienten untersucht. Sie erhielten mehr als 150.000 Medikamente verordnet. Dabei kam ihm eine technische Besonderheit zugute: Ärzte verwendeten sogenannte MOXXI-Krankenakten („Medical Office of the 21st Century“). Sie gaben an, warum sie ein Medikament auswählten, was Unterscheidungen zwischen „off label“ oder Einsatz gemäß Zulassung ermöglichte. Gleichzeitig sah Eguale in MOXXI-Records auch, warum Pharmaka abgesetzt wurden. Zu den Ergebnissen: Jeder zehnte Patient (11,8 Prozent) erhielt eine Off-Label-Pharmakotherapie. Dabei kam es relativ häufig zu Komplikationen. Forscher ermittelten 19,7 Ereignisse pro 10.000 Personenmonate, verglichen mit 12,5 beim indikationsgerechten Einsatz. Noch schlechter sah die Sache aus, als das Team Kriterien der evidenzbasierten Medizin mit einbezog. Bei Wirkstoffen ohne wissenschaftlich nachgewiesenen Nutzen traten 21,7 Ereignisse pro 10.000 Personenmonate auf. „Ärzte und Fachverbände sollten sich darüber klar sein, wie groß das Problem ist“, resümiert Eguale. Er stuft den Einsatz als besonders heikel ein, falls es kaum methodisch hochwertige Studien gibt. Chester B. Good und Walid F. Gellad bewerten den Off-Label-Gebrauch in einem begleitenden Kommentar [Paywall] als „nicht angemessen“, da Risiken unnötig erhöht würden. Von Zulassungsbehörden und Gerichten fordern sie, sorgfältig abzuwägen, ob der laxe Umgang gerechtfertigt sei.

Personalisiert am Ziel vorbei

Kein Einzelfall: Nur wenige Wochen zuvor veröffentlichte Christophe Le Tourneau, Paris, Daten zur Off-Label-Therapie bei Krebserkrankungen [Paywall]. Er wollte wissen, ob Patienten von zielgerichteten Wirkstoffen jenseits der Zulassung profitieren. Im Rahmen seiner SHIVA-Studie („A Randomized Phase II Trial Comparing Therapy Based on Tumor Molecular Profiling Versus Conventional Therapy in Patients With Refractory Cancer“) rekrutierten Onkologen genau 741 Personen mit unterschiedlichen Tumoren. Von ihnen hatten 293 (40 Prozent) mindestens eine molekularbiologische Besonderheit, die zu bekannten Therapieregimes passte. 195 (26 Prozent) erhielten in der experimentellen Gruppe Off-Label-Wirkstoffe, je nach Mutation. Ärzte behandelten weitere 96 Teilnehmer mit Präparaten im Rahmen der Zulassung. Sie setzten Inhibitoren des EGF-Rezeptors (Erlotinib), Tyrosinkinase-Inhibitoren (Dasatinib, Lapatinib, Imatinib), Multikinase-Inhibitoren (Sorafenib), Inhibitoren des Onkogens BRAF (Vemurafenib) oder Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors HER2/neu (Trastuzumab) ein. Hinzu kamen Pharmaka zur Hormontherapie (Abirateron, Letrozol, Tamoxifen) oder zur Immunsuppression (Everolimus). Als primären Endpunkt definierte Le Tourneau das progressionsfreie Überleben. Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen fand er nicht. Dem gegenüber stehen exorbitant hohe Kosten bei Molekülen zur zielgerichteten Therapie, verglichen mit einer leitliniengerechten Chemotherapie.

Studie sucht Patienten

Bleibt als Problem: Wissenschaftler entwickeln mehr und mehr zielgerichtete Wirkstoffe. Je spezifischer das Molekül ist, desto weniger Patienten werden sie finden, um methodisch hochwertige Studien durchzuführen. Ärzte setzen neue Therapeutika off label ein – mit allen Risiken. Kollegen des amerikanischen National Cancer Institute (NCI) haben einen möglichen Ausweg aus dem Dilemma gefunden. Für ihre NCI-MATCH-Studie rekrutieren sie Teilnehmer mit therapieresistenten Krebserkrankungen und bestimmen molekularbiologische Profile. Das Besondere: Innerhalb einer einzigen Studie untersuchen Onkologen mehr als 20 Behandlungsstrategien. Bereits jetzt gibt es zehn Arme; weitere zehn folgen im nächsten Jahr. Auch die American Society of Clinical Oncology ist aktiv geworden. Im Rahmen ihrer Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study fordert sie Ärzte auf, Genomdaten mit Zustimmung von Patienten an ein Tumor-Board zu senden. Experten evaluieren – respektive korrigieren – Therapien. Im Anschluss stellen Firmen ihre Wirkstoffe kostenfrei zur Verfügung. Weitere Tests folgen, und schließlich publiziert die ASCO entsprechende Daten. Experten sehen darin große Chancen, Wirkstoffe besser zu erforschen und Subgruppen zu identifizieren, die von Pharmaka besonders profitieren.

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