NK-Zellen: Und sie erinnern sich doch

7. Februar 2013
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Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) können offenbar mehr, als ihnen bisher zugetraut wurde. Die Beweise verdichten sich, dass NK-Zellen sogar über ein immunologisches Gedächtnis verfügen. Das könnte auch für die Tumortherapie von großem Nutzen sein.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sollen keine Gedächtnisfunktion habe – so steht es in den Lehrbüchern. Doch das wurde nun in unabhängigen Studien widerlegt und könnte der Therapie von Tumoren von Nutzen sein. NK-Zellen sind Teil des angeborenen Immunsystems und verfügen, im Gegensatz zu anderen Lymphozyten, nicht über Antigen-spezifische Rezeptoren. Ihre “Beute” erkennen sie über eine Fülle spezieller – aktivierender und inhibierender – Oberflächen-Rezeptoren, die unter anderem mit MHC-Klasse-I-Molekülen auf der Oberfläche der Zielzellen interagieren.

NK-Zellen zerstören auch jene krankhaften Zellen, die den zytotoxischen T-Zellen entkommen. Denn einige Viren sind in der Lage, die Präsentation von MHC-I-Molekülen auf der Oberfläche ihrer Wirtszellen zu unterdrücken und entgehen so der Zerstörung durch T-Lymphozyten. Die verminderte Expression der MHC-Moleküle auf Tumorzellen und von Mikroorganismen befallenen Zellen wird nun von den NK-Zellen erkannt. Nachdem die NK-Zelle eine spezielle Kontaktfläche zur anvisierten Zielzelle ausgebildet und mehr aktivierende als inhibierende Rezeptoren gebunden hat, feuert sie quasi die zerstörerischen Enzyme in ihrem Zellinneren ab und führt die entartete Zelle damit in den programmierten Zelltod, die Apoptose.

Doch anpassungsfähig

Bisher ging man davon aus, dass NK-Zellen nicht über ein immunologisches Gedächtnis verfügen, sich also nicht an Begegnungen mit virus-infizierten Zellen “erinnern” können. Seit etwa drei Jahren gibt es jedoch Hinweise, dass sie sich im Laufe ihres Lebens an ihre Umgebung anpassen – Fähigkeiten, die man eher einem anderen Teil der Immunabwehr, dem erworbenen Immunsystem, zuordnet. Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums für Infektionsforschung (HZI), des Städtischen Klinikums Braunschweig und der Ostfalia Hochschule für angewandte Wissenschaften konnten diese Hinweise nun bestätigen. Sie haben aus dem Blut gesunder Menschen unterschiedlich reife NK-Zellen isoliert. “Mit Hilfe hoch entwickelter Massenspektrometrie gelang es uns zu untersuchen, welche Proteine sie herstellen”, beschreibt Maxi Scheiter, Wissenschaftlerin am HZI, den Ansatz der Forscher.

Da Proteine in vielen Bereichen der Zelle eine Schlüsselrolle spielen, beispielsweise als Enzyme, Signalstoffe oder Baumaterial, können die Forscher nun Rückschlüsse auf ihre Aufgaben ziehen. “Wir haben rund 3.400 Proteine gefunden, die in den unterschiedlich reifen Zellen vorkommen. Sie liefern wertvolle Hinweise darauf, dass sich NK-Zellen auch im Menschen so entwickeln, wie man es von bisherigen Experimenten in Mausmodellen kannte”, so Prof. Lothar Jänsch, Leiter der Arbeitsgruppe “Zelluläre Proteomforschung” am HZI. Die Proteomanalysen der Forscher zeigen, dass die Zellen umso mehr Virus-spezifische Oberflächenmoleküle besitzen, je reifer sie sind. “Das weist darauf hin, dass sie sich an vergangene Virusinfektionen erinnern. Die Grenze zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem verschwimmt hier”, fasst Jänsch zusammen.

Maßgeschneiderte Therapie

Zu wissen, welche Proteine in gesunden NK-Zellen normalerweise vorkommen und wie sich ihre Zusammensetzung während der Entwicklung ändert, stelle einen enormen Fortschritt in der patientenspezifischen Probenanalytik dar, so die Wissenschaftler um Prof. Jänsch. Es gibt eine Reihe von Krankheiten, wie beispielsweise die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), die auf fehlerhafte Proteine in NK-Zellen zurückzuführen sind. Die Folgen können eine Schwächung des Immunsystems und wiederkehrende Infektionen sein. Bei solchen Abweichungen vom Standard-Proteinrepertoire können Mediziner in Zukunft vielleicht bald gezielt mit Medikamenten eingreifen – ein erster Schritt zur maßgeschneiderten Therapie. “Eingeschränkt funktionierende NK-Zellen könnten beispielsweise über die gezielte Aktivierung von Proteinkinasen, die wichtige Zahnräder in den Signalkaskaden der NK-Zellen darstellen, zu ihrer vollen Leistungsfähigkeit angeregt werden”, erklärt Scheiter. Das hätte den Vorteil, dass die Patienten ihre eigene Immunabwehr wieder aktivieren könnten, ohne auf Virustatika mit ihren nachteiligen Begleiterscheinungen angewiesen zu sein.

Auch in der Bekämpfung von Tumoren finden NK-Zellen vermehrt Beachtung. Denn NK-Zellen haben den Vorteil, dass sie breit gegen Krebszellen verschiedenen Ursprungs reagieren. Dr. Adelheid Cerwenka arbeitet am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg (DKFZ) daran, NK-Zellen gegen Tumore zu mobilisieren. “Viele Tumore verlieren MHC-Klasse-I-Moleküle und können daher erschwert durch T-Killerzellen angegriffen werden. Diese Tumore stellen allerdings hervorragende Zielzellen für NK-Zell-Attacken dar. Wir sind daher überzeugt, dass es von großer Bedeutung ist, NK-Zell-basierte Therapien gegen Krebs zu untersuchen”, so Cerwenka. “Das große Problem bei einer Therapie mit NK-Zellen ist jedoch, dass sie ihre Aktivität, also ihre Angriffslust, schnell verlieren”, erklärt Cerwenka. Therapieerfolge gab es zwar bei bestimmten Formen von Blutkrebs wie z.B. bei AML-Patienten, solide Tumoren durch NK-Zellen erfolgreich zu bekämpfen, sei hingegen viel schwieriger, so die Immunologin.

Gedopte NK-Zellen

Nun ist es dem Team um Cerwenka erstmals gelungen, das tödliche Potenzial der NK-Zellen der Maus mit einem Cocktail aus drei verschiedenen Immun-Botenstoffen (den Interleukinen 12, 15 und 18) zu verbessern: NK-Zellen, die in der Kulturschale aktiviert und dann in krebskranke Mäuse gespritzt wurden, bremsten signifikant das Tumorwachstum. Die Mäuse lebten deutlich länger, bei einem Viertel der Tiere verschwanden die Tumoren sogar vollständig. Unbehandelte NK-Zellen dagegen waren wirkungslos.

In den Mäusen vermehrten sich die mit dem Interleukin-Cocktail vorbehandelten NK-Zellen zunächst kräftig. Und auch das Team um Cerwenka konnte eine Art Gedächtnisfunktion bei den NK-Zellen beobachten: Die vorbehandelten NK-Zellen wurden offenbar durch andere Immunzellen im Körper der erkrankten Mäuse erneut stimuliert und dadurch in einem aktiven Zustand gehalten. Selbst nach drei Monaten entdeckten die DKFZ-Immunologen noch aktive, funktionsfähige NK-Zellen in Mäusen, sogar nachdem die Tumoren bereits abgestoßen worden waren.

Bestrahlung notwendig

Interessanterweise griffen die langlebigen NK-Zellen die Tumorzellen nur dann an, wenn die Mäuse zuvor mit einer Bestrahlungstherapie behandelt worden waren. Den biochemischen Grund dafür kennen die Wissenschaftler noch nicht. “Das Gute ist aber, dass wir diesen Effekt bei einem möglichen klinischen Einsatz von NK-Zellen durch die Kombination mit einer Strahlentherapie erreichen können”, so Cerwenka. Die Versuche an der Maus sind, zumindest in vitro, auch auf menschliche NK- und Tumorzellen übertragbar. Adelheid Cerwenka und ihr Team sind inzwischen bereits dabei, die Wirksamkeit der Killerzellen gegen menschliche Krebszellen in der Zellkulturflasche und in Xenograft Mausmodellen zu erproben. “Wir hoffen, dass wir mit diesem neuartigen Ansatz die Entwicklung von NK-Zelltherapien gegen Krebs voranbringen können”, sagt die Immunologin.

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1 Kommentar:

Juergen Schwertner
Juergen Schwertner

Interessant wäre es zu erfahren, wie extrazellulär eingebrachte Interleukine im Nährmedium das Potential von NK-Zellen verbessern.
Eine Bestrahlungstherapie reduziert die körpereigene Immunität. Ist das vielleicht der Grund?

#1 |
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