Erbkrankheiten: Die tapferen Gen-Schneiderlein

17. November 2015
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Neuentdeckte Gen-Scheren wie das CRISPR/Cas9-System machen es Genetikern leichter als jemals zuvor, Defekte im Genom auszuwechseln. Damit scheint es auch möglich, Erbkrankheiten verschwinden zu lassen. Das ist nicht weit weg vom Erbgut nach Maß.

Das Thema brannte den großen deutschen Forschungsinstitutionen so sehr auf den Nägeln, dass die Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina, die deutsche Forschungsgemeinschaft, die deutsche Akademie der Technikwissenschaften und die Union der deutschen Akademien der Wissenschaften im September ein gemeinsames 30-seitiges Booklet mit dem Thema „Chancen und Grenzen des genome editing“ veröffentlichten. Neben den „nützlichen“ Entwicklungen bei neuen Techniken zur manuellen Veränderung des Genoms fordert die Allianz aber auch ein Moratorium. Eine Denkpause, in der experimentelle Genbastel-Versuche an humanen Keimzellen tabu bleiben sollen. Die Wissenschaftsmanager fordern: Keine vollständige Beschränkung der neuen genome-editing-Einsatzmöglichkeiten, aber eine breite Diskussion über Chancen und Risiken von Veränderungen in der Keimbahn und Empfehlungen für deren Anwendungen.

Nobelpreis-verdächtige Genschneiderei

„Gentherapie“ ist schon seit langem Gegenstand intensiver Diskussionen. Das Ziel: Erbkrankheiten mit Hilfe von DNA-Reparaturstücken heilen, die das defekte Gen möglichst in den Zellen des betroffenen Gewebes oder gleich in allen Körperzellen ersetzen.

CRISPR/Cas9 macht es so einfach wie nie zuvor, Zellen jeglicher Art an beinahe jeder Stelle in ihrer Erbsubstanz zu verändern. Im Vergleich zu früheren Techniken ist das System auch noch effizienter. Dabei wurden die sogenannten CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) schon vor fast 20 Jahren als Teil eines flexiblen Abwehrsystems von Bakterien gegen eindringende Viren und Plasmide mit fremder DNA entdeckt.

Zusammen mit einer sogenannten „Guide-RNA“ zerschneidet dabei die Nuklease Cas9 die fremde Nukleinsäure. Entsprechend dieser zielführenden RNA lassen sich im Labor damit einzelne Bausteine oder ganze Abschnitte ziemlich präzise ersetzen. Enorm populär wurde die Technik seit den Jahren 2012/2013, als Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna das System so weiterentwickelten, dass es sich praktisch für alle lebenden Zellen eignet. Charpentier gilt als eine der ganz heißen Anwärterinnen auf den nächsten Medizin-Nobelpreis – leitet seit einiger Zeit das Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin und forscht dort in einer eigenen Arbeitsgruppe an den weiteren Möglichkeiten der Technik.

Gegen AIDS, Malaria und Retroviren

Erst vor einigen Monaten berichteten Forscher, dass es ihnen gelungen sei, aus humanen infizierten Zellen das HI-Virus komplett herauszuschneiden und sie gegen eine Reinfektion zu immunisieren. Ähnliche Erfolge erzielten Hamburger Wissenschaftler mit dem Hepatitis B-Virus. In Maus-Hepatozyten gelang es schon im letzten Jahr, beim Krankheitsmodell der Tyrosinämie die entsprechenden pathogenen Sequenzen zu korrigieren. Auch wenn bei dieser Veränderung somatischer Zellen nur jede tausendste Leberzelle die korrekte Information trägt, reicht das schon, um Defekte zu heilen. Allerdings mussten die Forscher dafür große Mengen des Schnittenzyms Cas9 und Leit-RNA in den Kreislauf der Versuchstiere pumpen.

Denkbar wären aber auch viele weitere Anwendungen im medizinischen Bereich, nicht nur an menschlichen Zellen selber. Mittels „Gene-Drive“ lassen sich zum Beispiel beim Malaria-Überträger, der Anopheles-Mücke, Informationen einpflanzen, die die Vermehrung der Nachkommen behindern. Dabei kopieren sich die veränderten Gene selbständig auf das Geschwister-Chromosom, sodass innerhalb kurzer Zeit alle Tiere das erwünschte Erbgut tragen. Welche Auswirkungen solche massiven Eingriffe in ein Ökosystem haben, ist jedoch noch nicht absehbar. Daher wurden so veränderte Insekten noch nicht ins Freie entlassen.

Organtransplantationszentren klagen immer wieder über den Mangel an Spenderorganen und bringen dabei das Stichwort „Xenotransplantation“ ins Gespräch, die Zucht von „Ersatzorganen“ etwa im Schwein. Erst kürzlich gelang es dabei, endogene Retroviren im Schweinegenom komplett herauszuschneiden. Ein wesentliches Risiko, das Kritiker dieser Spenderorgan-Beschaffung immer wieder erwähnen, würde auf diese Weise entfallen.

Ethisch problematisch: Keimzell-Gene-Editing

Als jedoch im Frühjahr diese Jahres chinesische Gen-Ingenieure Experimente veröffentlichten, bei denen sie das Genom humaner, wenn auch nicht entwicklungsfähiger Keimzellen veränderten, ging ein hörbarer Aufschrei durch die Wissenschafts-Community. Die Reparatur des Beta-Globin-Gen ließ jedoch im Hinblick auf die Effizienz zu wünschen übrig. Zugleich beobachteten die Forscher zahlreiche „off-target“ Mutationen, Schnitte und Veränderungen an Stellen im Genom, die eigentlich nicht dafür vorgesehen und beabsichtigt waren.

Angeblich lehnten führende Forschungs-Fachzeitschriften wie „Nature“ und „Science“ eine Publikation dieser ethisch bedenklichen Arbeit ab, bevor sie in einem weniger bekannten Journal erschien. Bei allen euphorischen Perspektiven einer zukünftigen Korrektur von Erbkrankheiten sollte man nicht vergessen, wie schwierig es ist, „Fehlgriffe“ mit noch unabsehbaren Folgen wieder einzufangen. Therapie mittels Gen-Korrektur litt lange unter ersten Misserfolgen. Bei einer der ersten Studien am Menschen im Jahr 1999 starb der Amerikaner Jesse Gelsinger.

Genom-Design nach Wunsch?

Schließlich könnte auch auf medizinisch einigermaßen sinnvolle Veränderungen, wie etwa einer Einführung einer HIV-Resistenz in stark betroffenen Gegenden und der Behebung von monogenen Defekten, der Wunsch nach anderen Merkmalen folgen. Überaktive Erythropoietin-Gene verhelfen dann zu Medaillen bei Olympischen Spielen und die Haar- und Hautfarbe nach Wunsch zu Vorteilen bei der Partnerwahl des zu erwartenden Kindes.

In 14 europäischen Staaten sind Eingriffe ins Genom von Keimzellen verboten. Etliche andere Staaten wie etwa die USA oder Großbritannien schließen dagegen solche Therapieoptionen nicht aus. Kathy Niakan vom Londoner Francis-Crick-Institut hat einen Antrag auf Forschung an humanen Embryos gestellt, der gute Chancen hat, genehmigt zu werden. Vor einiger Zeit erlaubte die englische Aufsichtsbehörde Veränderungen am Mitochondrien-Genom vor einer künstlichen Befruchtung. Diese Lizenz könnte damit auch ein Schritt in Richtung Gentherapie im Embryonalstadium sein.

Viele prominente Genforscher haben sich inzwischen dem von George Church von der Harvard University und dem kalifornischen Biotech-Unternehmer Edward Lamphier angestoßenen Moratorium angeschlossen, darunter Nobelpreisträger David Baltimore oder der renommierte deutsche Genetiker Ernst-Ludwig Winnacker. Wie groß die Unterschiede sind, was die Grenzen des Erlaubten betrifft, demonstriert eine Äußerung von Qi Zhou von der chinesischen Akademie der Wissenschaften in Beijing: „Natürlich haben wir Richtlinien, aber einige Leute denken nicht daran, sich nach ihnen zu richten.“

Big Player und Amateure

Nicht nur in der akademischen Forschung ist der Druck auf die Forscher groß, die Möglichkeiten des Gene-Editing weiterzuentwickeln. Von 2013 bis 2014 hat sich die Zahl der Patentanmeldungen auf CRISPR/Cas9-Basis vervierfacht. Etliche Firmen tummeln sich inzwischen auf diesem Feld: Novartis gründete letztes Jahr „Intellia Therapeutics“, um vor allem hämatopoetische Stammzellen von pathogener DNA zu befreien. Sangamo Bioscience, die Firma das Moratoriums-Initators Lamphier, ist an der Blockade von HIV-Eintrittspforten interessiert. Die ersten großen Phase III Studien verschiedenster Therapieansätze dürften in naher Zukunft interessante Ergebnisse bringen.

Sorgen macht der Wissenschaftsgemeinde aber auch eine aktive „Biohacker“ Szene. CRISPR/Cas9 macht es auch „Amateuren“ außerhalb der Forschungslabore leicht, Veränderungen an lebenden Zellen „auszuprobieren“. Wenn es dabei um die Blütenfarbe der Lieblingspflanze geht, ist die potentielle Gefahr wohl eher gering. Bei potentiell pathogenen Bakterien sieht die Sache schon etwas anders aus. Dementsprechend soll die die US-Bioterrorismus-Abwehr gute Kontakte zur Genombastler-Szene haben, um schwarze Schafe frühzeitig zu entlarven.

Alternativen: Noch einfacher austauschen und modellieren

Noch einfacher könnte es mit einem Alternativ-Enzym zu Cas9 werden, das Wissenschaftler vom amerikanischen Broad Institute vor einigen Wochen in „Nature“ publizierten. Noch kleiner als die Cas-Nuklease, überwindet CpF1 noch leichter Zellwand-Barrieren und produziert mit seiner Schere im Gegensatz zum bisherigen System „sticky ends“. Mit einem versetzten Schnitt der beiden Nukleinsäurestränge der DNA entstehen dabei freie Einzelstrang-Abschnitte, die es erlauben, den Basenaustausch noch besser zu kontrollieren.

3,5 Mio. Euro vom Bundesministerium für Bildung und Forschung. Soviel will Ministerin Johanna Wanka nicht nur in die weitere Entwicklung der Technologie stecken, sondern vor allem in die Abschätzung der Konsequenzen einer möglichen Gen-Neukomposition. Geförderte Projekte sollen besonders ethische, rechtliche und soziale Aspekte berücksichtigen. „Wir brauchen gesicherte wissenschaftliche Erkenntnisse, um die Eingriffe in das Genom bewerten zu können“, so Wanka. „Dann können wir fundiert abschätzen, wie wir die Chancen dieser Technologie nutzen können und wo mögliche Grenzen liegen.“

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